درمان با لنفوسیت نفوذی تومور (TIL)

درمان با لنفوسیت نفوذی تومور (TIL) یک روش پیشرفته ایمونوتراپی است که از سلول‌های T موجود در تومور بیمار برای مبارزه با سرطان‌های جامد استفاده می‌کند. این روش شامل استخراج لنفوسیت‌های نفوذی تومور، تقویت و تکثیر آن‌ها در آزمایشگاه، و تزریق مجدد به بیمار برای تقویت پاسخ ایمنی علیه سلول‌های سرطانی است. برخلاف درمان CAR T-Cell که سلول‌های T را به‌صورت ژنتیکی تغییر می‌دهد، TIL از سلول‌های T طبیعی تومور استفاده می‌کند که توانایی شناسایی طیف وسیعی از آنتی‌ژن‌های تومور را دارند. در فوریه 2024، درمان TIL (Amtagvi) اولین تأییدیه FDA را برای درمان ملانوم متاستاتیک دریافت کرد، که نقطه عطفی در درمان تومورهای جامد بود.

مکانیسم و مراحل درمان TIL

درمان TIL از سلول‌های T طبیعی موجود در تومور بهره می‌برد که به‌طور خاص آنتی‌ژن‌های سرطانی را شناسایی می‌کنند. مراحل این درمان عبارتند از:

1. استخراج سلول‌های T (1–2 هفته): لنفوسیت‌ها از تومور بیمار از طریق جراحی یا بیوپسی استخراج می‌شوند.
2. فعال‌سازی و تکثیر (3–4 هفته): سلول‌های T در آزمایشگاه با سیتوکین‌هایی مانند IL-2 تقویت و تکثیر می‌شوند تا به میلیاردها سلول فعال تبدیل شوند.
3. شیمی‌درمانی آماده‌سازی (1 هفته): بیمار شیمی‌درمانی غیرمیلوابلیتیو (مانند سیکلوفسفامید و فلودارابین) دریافت می‌کند تا سیستم ایمنی را آماده کند.
4. تزریق و درمان IL-2 (2–3 هفته): سلول‌های TIL تزریق شده و IL-2 برای تقویت فعالیت آن‌ها تجویز می‌شود.
5. نظارت و ارزیابی (4–6 هفته): بررسی پاسخ درمانی با تصویربرداری و بیومارکرها.

مدت کل درمان: حدود 10–15 هفته، بسته به شرایط بیمار و پروتکل درمانی.

کاربردهای کلیدی و کارآزمایی‌های بالینی

ملانوما

درمان TIL در ملانوم متاستاتیک موفقیت چشمگیری داشته است. کارآزمایی‌های بالینی (2022–2024) نشان داده‌اند که Amtagvi (lifileucel) نرخ پاسخ عینی (ORR) 36٪ را در بیماران مقاوم به ایمونوتراپی‌های دیگر ایجاد کرده و پاسخ‌های پایدار تا بیش از 2 سال در برخی بیماران گزارش شده است.

سرطان دهانه رحم

کارآزمایی‌های فاز I/II نشان داده‌اند که TIL در سرطان دهانه رحم پیشرفته نرخ پاسخ عینی (ORR) تا 45.5٪ و نرخ کنترل بیماری (DCR) تا 90.9٪ ایجاد می‌کند، با میانگین بقای بدون پیشرفت (PFS) 4.2 ماه.

سرطان ریه

درمان TIL در سرطان ریه غیرسلول کوچک (NSCLC) در حال بررسی است. کارآزمایی‌های اولیه (2023–2025) نشان‌دهنده پاسخ‌های جزئی در بیماران با جهش‌های خاص مانند KRAS هستند.

سرطان کولورکتال

TIL در بیماران سرطان کولورکتال با ناپایداری میکروسателایت بالا (MSI-H) نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده است، اگرچه تحقیقات بیشتری برای بهینه‌سازی پروتکل‌ها مورد نیاز است.

کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن

کارآزمایی‌های بالینی در حال بررسی TIL برای این نوع سرطان هستند، با نتایج اولیه نشان‌دهنده کاهش اندازه تومور در برخی بیماران.

پیشرفت‌های اخیر

در سال 2024، Amtagvi اولین درمان TIL تأییدشده توسط FDA برای ملانوم پیشرفته شد. Grit Biotechnology در چین با جذب 60 میلیون دلار بودجه سری B، توسعه TIL را برای ملانوما، سرطان دهانه رحم و ریه تسریع کرده است. کارآزمایی‌های ترکیبی با مهارکننده‌های نقطه بازرسی و IL-2 با دوز بالا، اثربخشی را بهبود بخشیده است.

تفاوت درمان TIL با سایر ایمونوتراپی‌ها

درمان TIL با سایر روش‌های ایمونوتراپی، به‌ویژه CAR T-Cell، تفاوت‌های کلیدی دارد:

• منبع سلولی: TIL از سلول‌های T طبیعی تومور استخراج می‌شود، در حالی که CAR T-Cell سلول‌های T خون را به‌صورت ژنتیکی تغییر می‌دهد.
• هدف‌گذاری: TIL‌ها پلی‌کلونال هستند و طیف وسیعی از آنتی‌ژن‌های تومور را هدف قرار می‌دهند، در حالی که CAR T-Cell برای آنتی‌ژن‌های خاص (مانند CD19 یا BCMA) طراحی شده است.
• کاربرد: TIL برای تومورهای جامد (مانند ملانوما و سرطان ریه) مناسب‌تر است، در حالی که CAR T-Cell عمدتاً برای سرطان‌های خونی استفاده می‌شود.
• عوارض جانبی: عوارض TIL اغلب خفیف‌تر هستند و بیشتر به شیمی‌درمانی آماده‌سازی مرتبط می‌شوند، در حالی که CAR T-Cell می‌تواند باعث CRS و ICANS شدید شود.

عوارض جانبی و مدیریت آن‌ها

درمان TIL با عوارض جانبی بالقوه‌ای همراه است که عمدتاً به شیمی‌درمانی آماده‌سازی یا IL-2 مربوط می‌شود:

• عوارض فوری: تب، لرز، حالت تهوع، خستگی، سردرد، سرگیجه، و احتباس مایعات.
• عوارض شیمی‌درمانی: کاهش گلبول‌های خونی، افزایش خطر عفونت، ریزش مو، و زخم‌های دهانی.
• نظارت بلندمدت: نیاز به پیگیری منظم با آزمایش‌های خون و تصویربرداری برای ارزیابی پاسخ تومور و مدیریت عوارض.

تیم‌های چندرشته‌ای شامل انکولوژیست‌ها و پرستاران، عوارض را با داروهای حمایتی و نظارت دقیق مدیریت می‌کنند.

هزینه درمان TIL

هزینه درمان TIL بسته به کشور، مرکز درمانی، و مرحله سرطان متفاوت است:

• ایالات متحده: 97,600 تا 168,440 دلار
• کانادا: 89,072 تا 116,295 دلار کانادا
• بریتانیا: 32,945 تا 60,608 پوند
• چین: 60,000 تا 125,000 دلار
• اسرائیل: حدود 125,000 دلار

عوامل مؤثر بر هزینه شامل:

• غربالگری و ارزیابی: حدود 3,000 دلار
• جراحی و استخراج TIL: حدود 4,000 دلار
• تولید TIL: 40,000 تا 60,000 دلار
• نوع سرطان و پیچیدگی درمان.

درمان TIL در مقایسه با ایمونوتراپی‌هایی مانند ایپیلیموماب مقرون‌به‌صرفه‌تر است، اما همچنان در مرحله کارآزمایی بالینی است و هزینه‌ها ممکن است کاهش یابد.

مراکز پیشرو در درمان TIL

مراکز زیر در جهان در توسعه و ارائه درمان TIL پیشرو هستند:

چشم‌انداز آینده

درمان TIL با پتانسیل بالای خود برای تومورهای جامد، در حال تحول است. حوزه‌های کلیدی تمرکز شامل:

• گسترش کاربردها: بررسی TIL برای سرطان‌های کبد، پانکراس، و مغز.
• ذخیره‌سازی TIL: توسعه روش‌های ذخیره‌سازی برای استفاده در صورت عود بیماری.
• ترکیب‌های درمانی: ادغام TIL با مهارکننده‌های نقطه بازرسی و سیتوکین‌ها برای افزایش اثربخشی.
• استانداردسازی: ایجاد پروتکل‌های یکپارچه برای تولید و تزریق TIL.

انتظار می‌رود که تا سال 2030، TIL به یک درمان استاندارد برای تومورهای جامد تبدیل شود.

پشتیبانی بیماران بین‌المللی

مراکز پیشرو در جهان خدمات جامعی برای بیماران بین‌المللی ارائه می‌دهند:

• ارزیابی از راه دور: بررسی پرونده پزشکی قبل از سفر از طریق ویدئوکنفرانس.
• هماهنگی ویزا: کمک به اخذ ویزای پزشکی و برنامه‌ریزی سفر.
• پشتیبانی چندزبانه: مترجمان حرفه‌ای برای زبان‌های انگلیسی، عربی و فارسی.
• خدمات اسکان: اقامتگاه‌های مجهز نزدیک بیمارستان‌ها با امکانات رفاهی.
• پیگیری پس از درمان: مشاوره‌های آنلاین دوره‌ای برای نظارت بر بهبودی.