اختلالات خودایمنی که با حمله سیستم ایمنی به بافتهای بدن مشخص میشود، یک معمای بزرگ پزشکی را ایجاد میکند. درمان های مرسوم، از جمله داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، اغلب دارای عوارض جانبی شدید و اثربخشی متغیر است.
با این حال، گامهای اخیر در ایمونوتراپی، مسیرهای جدیدی را برای رسیدگی به این شرایط نشان داده است. یکی از این رویکردهای خوشایند، درمان با سلول T با گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) است که در ابتدا برای درمان سرطان ابداع شد، اما اکنون برای اختلالات خودایمنی در دست بررسی است.
آشنایی با CAR T Cell Therapy
سلول درمانی CAR T ژن های سلول های T بیمار را تغییر می دهد به طوری که گیرنده های آنتی ژن کایمریک (CARs) را بیان می کنند که آنتی ژن های خاصی را روی سلول های بیمار پیدا کرده و به آنها حمله می کنند. این سلولهای T مهندسیشده متعاقباً مجدداً به بیمار وارد میشوند، جایی که آنها به طور فعال سلولهای بیانکننده آنتیژن هدف را جستجو کرده و از بین میبرند. این مداخله شخصی، سیستم ایمنی بدن را برای مبارزه موثرتر با بیماری ها به کار می گیرد.
در حوزه سرطان ، درمان با سلول های CAR T موفقیت قابل توجهی را نشان داده است، به ویژه در بدخیمی های خونی مانند لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) و انواع لنفوم خاص. پتانسیل انطباق این فناوری برای اختلالات خودایمنی در دقت آن در هدف قرار دادن و ریشهکن کردن سلولهای ایمنی خودواکنشگر نهفته است و در نتیجه تعادل ایمنی را دوباره برقرار میکند.
مکانیسم عمل
سلولهای CAR T با جداسازی سلولهای T بیمار و معرفی یک ژن کدکننده CAR ساخته میشوند. CAR شامل چندین جزء است:
- یک دامنه خارج سلولی که آنتی ژن هدف را شناسایی کرده و به آن متصل می شود.
- یک دامنه گذرنده که گیرنده را به غشای سلولی محکم می کند.
- یک دامنه سیگنال دهی درون سلولی که سلول T را با اتصال آنتی ژن فعال می کند و پاسخ سیتوتوکسیک آن را تحریک می کند.
آنتی ژن های هدف در اختلالات خودایمنی اغلب شامل آنهایی هستند که سلول های B خودواکنشی یا سایر سلول های ایمنی بیماری زا بیان می کنند. هدف پژوهشگران با طراحی CARها برای شناسایی این آنتی ژنهای خاص، ریشهکن کردن سلولهایی است که پاسخ خود ایمنی را بدون به خطر انداختن بافتهای سالم به حرکت در میآورند.
CAR T در اختلالات خودایمنی
استفاده از سلول درمانی CAR T در اختلالات خودایمنی هنوز نوپا است، اما چندین حوزه امیدوارکننده مشخص شده است:
- لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)
SLE یک بیماری خودایمنی پیچیده است که در آن بدن آنتیبادیهایی میسازد که به انواع مختلفی از خود آنتیژنها حمله میکنند. این باعث التهاب در سراسر بدن و آسیب به بافت ها می شود. تحقیقات اولیه نشان داده است که سلولهای CAR T که CD19، نشانگر سلولهای B را هدف قرار میدهند، میتوانند به طور موثر سلولهای B خود واکنشگرا را از مدلهای لوپوس حذف کنند و فعالیت بیماری را کاهش دهند. - آرتریت روماتوئید (RA) :
در آرتریت روماتوئید، سلولهای B و سلولهای T خودواکنشی به التهاب و تخریب مفصل کمک میکنند. درمان با سلولهای T CAR با هدف این سلولهای واکنشپذیر، پتانسیل بهبودی پایدار را دارد. آزمایشهای انجامشده بر روی حیوانات نشان دادهاند که سلولهای CAR T که مخصوص CD19 یا دیگر نشانگرهای سلول B هستند، میتوانند التهاب و آسیب مفاصل را تا حد زیادی کاهش دهند. - مولتیپل اسکلروزیس (MS) :
ام اس مستلزم یک حمله با واسطه ایمنی به سیستم عصبی مرکزی است که عمدتاً توسط سلول های T خود واکنشی هدایت می شود. هدف قرار دادن این سلول های T با سلول درمانی CAR T می تواند وسیله ای برای جلوگیری از پیشرفت بیماری باشد. تحقیقات برای تعیین آنتی ژن های مناسب برای طراحی CAR در ام اس ادامه دارد. - دیابت نوع 1 (T1D) :
T1D از نابودی خود ایمنی سلول های بتا تولید کننده انسولین در لوزالمعده ناشی می شود. در حالی که تاکید اولیه بر روی سلول های B بوده است، علاقه فزاینده ای به فرموله کردن سلول های CAR T وجود دارد که سلول های T خود راکتیو مسئول تخریب سلول های بتا را هدف قرار می دهند. تحقیقات اولیه در مدل های پیش بالینی نویدبخش است.
چالش ها و جهت گیری آینده
علیرغم پتانسیل، چندین مانع باید برطرف شود تا درمان با سلول T CAR به یک انتخاب عملی برای اختلالات خودایمنی تبدیل شود:
- شناسایی هدف :
شناسایی آنتیژنهای هدف مناسب مخصوص سلولهای ایمنی خود واکنشگر بدون تأثیر بر سلولهای طبیعی بسیار مهم است. ناهمگونی بیماریهای خودایمنی، پیچیدگیهایی را در این تلاش ایجاد میکند، که نیاز به تحقیقات گسترده برای اطمینان از ویژگی و ایمنی دارد. - نگرانی های ایمنی :
خطر اثرات خارج از هدف و سندرم آزادسازی سیتوکین ( CRS ) بزرگ است. فعال شدن سلول های CAR T می تواند باعث CRS شود، یک پاسخ التهابی شدید، که می تواند کشنده باشد. استراتژیهایی برای کاهش این خطرات، مانند فعالسازی سلولهای T CAR T و فرمولبندی سوئیچهای ایمنی، تحت بررسی هستند. - فرار ایمنی :
سلولهای ایمنی خود واکنش ممکن است استراتژیهایی را برای فرار از تشخیص سلولهای CAR T ایجاد کنند. ادغام درمان با سلول های CAR T با سایر روش های تعدیل کننده ایمنی می تواند اثربخشی را تقویت کرده و از عود بیماری جلوگیری کند. - ساخت و هزینه :
پیچیدگی و هزینه ساخت سلولهای CAR T شخصیشده، موانع قابلتوجهی ایجاد میکند. پیشرفت در تکنیک های تولید مقیاس پذیر و استراتژی های کاهش هزینه برای دسترسی گسترده تر ضروری است.
پیشرفت اخیر و آزمایشات بالینی
حوزه درمان با سلول های CAR T برای اختلالات خود ایمنی به سرعت در حال تکامل است، با چندین پیشرفت مهم:
- کارآزماییهای بالینی در SLE :
آزمایشهای بالینی جدید با استفاده از سلولهای CAR T با هدف CD19 در افراد مبتلا به SLE مقاوم، نتایج امیدوارکنندهای را نشان دادهاند. این مطالعات کاهش قابل توجهی در اتوآنتیبادیها و فعالیت بیماری را نشان میدهد که بر پتانسیل بهبودی پایدار تأکید میکند. - طراحیهای نوآورانه خودرو :
محققان در حال بررسی طرحهای جدید خودروها برای افزایش ویژگی و کاهش عوارض جانبی هستند . به عنوان مثال، CARهای با هدف دوگانه که شناسایی دو آنتی ژن را برای فعال سازی الزامی می کنند، می توانند دقت و ایمنی را بهبود بخشند. - سلولهای T تنظیمکننده (Tregs) :
اصلاح سلولهای T تنظیمی (Tregs) برای بیان CARها، رویکردی نوآورانه برای بازگرداندن تحمل ایمنی ارائه میدهد. CAR-Tregs می تواند پاسخ های ایمنی خود واکنشی را سرکوب کند و یک استراتژی درمانی بالقوه برای مجموعه ای از اختلالات خودایمنی ارائه دهد. - سلولهای CAR T آلوژنیک :
فرمولبندی سلولهای CAR T خارج از قفسه از اهداکنندگان سالم (سلولهای CAR T آلوژنیک) میتواند بر چالشهای درمان شخصی غلبه کند. ابزارهای ویرایش ژن مانند CRISPR ساخت سلولهای CAR T جهانی را که خطر ابتلا به بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) کمتری دارند، آسانتر میکنند.
چشم اندازهای آینده
آینده درمان با سلول های CAR T در اختلالات خود ایمنی امیدوارکننده به نظر می رسد، با تحقیقات و آزمایشات بالینی در حال انجام که راه را برای درمان های جدید هموار می کند. حوزه های اصلی تمرکز شامل:
- پزشکی شخصی :
ژنومیکس و پروتئومیکس یافتن اهداف خاص بیماری را آسانتر میکند، که این امکان را میدهد تا درمانهای سلولهای CAR T را که بهطور خاص برای هر بیمار طراحی شدهاند، انجام دهند. - درمانهای ترکیبی :
ادغام درمان با سلولهای CAR T با سایر درمانهای تعدیلکننده ایمنی، مانند مهارکنندههای نقطه بازرسی یا درمانهای سیتوکین، ممکن است کارایی را تقویت کرده و خطر عود را کاهش دهد. - نمایههای ایمنی پیشرفته :
فرمولبندی سازههای ایمنتر CAR و یکپارچهسازی سوئیچهای ایمنی در به حداقل رساندن اثرات نامطلوب و کاربردیتر کردن درمان در سطح جهانی بسیار مهم خواهد بود. - نشانههای گسترده :
با عمیقتر شدن درک پاتوژنز خود ایمنی، درمان با سلولهای CAR T میتواند برای طیف گستردهتری از اختلالات خودایمنی اعمال شود و امید جدیدی را برای بیماران مبتلا به شرایطی ایجاد کند که در حال حاضر درمان آنها دشوار است.
نتیجه
سلول درمانی CAR T یک رویکرد پیشگام در مدیریت اختلالات خودایمنی را نشان می دهد و پتانسیل بهبودی هدفمند و پایدار را ارائه می دهد. در حالی که چالشها همچنان ادامه دارند، تحقیقات و گامهای بالینی در حال انجام به طور پیوسته بر این موانع فائق میآیند و نوید درمان سلولهای CAR T را برای بیمارانی که با بیماریهای خودایمنی دست و پنجه نرم میکنند، به نتیجه میرساند. همانطور که این زمینه پیشرفت می کند، این پتانسیل را دارد که مدیریت اختلالات خودایمنی را تغییر دهد و جایگزین های درمانی جدید و موثری را ارائه کند که در آن درمان های سنتی دچار تزلزل شده اند.