سلول درمانی گاما دلتا T

در 25 سال گذشته، درمان با سلول های T پیشرفت قابل توجهی در درمان سرطان داشته است. اگرچه توجه زیادی به سلول‌های گیرنده آنتی ژن کایمریک T (CAR-T) و سایر سلول‌های درمانی با استفاده از سلول‌های آلفا بتا (αβ) معطوف شده است، سلول گاما دلتا T (γδ T) که زیرمجموعه دیگری از سلول‌های T است، نیز پتانسیل بالایی از خود نشان می‌دهد. در مبارزه با سرطان

پیشرفت قابل توجهی در تحقیقات پیش بالینی روی سلول های γδ T از زمان کشف آنها در دهه 1980 حاصل شده است. کسب‌وکارهای مختلف، مانند Cytomed، در حال توسعه درمان‌های سلول T γδ هستند.

سلول‌های γδ دارای ویژگی‌های عملکردی و درمانی متمایز هستند که آن‌ها را از همتایان آشناتر سلول αβ T خود متمایز می‌کند و آنها را کاندیدای احتمالی برای درمان سرطان می‌کند.

معرفی

دو دسته متمایز از سلول های T وجود دارد: سلول های αβ T و سلول های γδ. بیانیه قبلی وجود یک گیرنده سلول T (TCR) را نشان می دهد که از یک هترودایمر متشکل از زنجیره های α و β تشکیل شده است. مورد دوم به یک گیرنده سلول T (TCR) اشاره دارد که از یک هترودایمر تشکیل شده از زنجیره γ و δ تشکیل شده است.

این زنجیره ها اغلب گیرنده های CD4 و CD8 را ندارند. به طور متوسط ​​حدود 4 درصد از سلول های T موجود در خون محیطی انسان را تشکیل می دهند. در مجموع، سلول های γδ T به عنوان پلی بین پاسخ های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​عمل می کنند. با این وجود، مهم است که اذعان کنیم که سلول های γδ T یک جمعیت یکنواخت نیستند، بلکه یک گروه متنوع از سلول ها با ویژگی های متمایز هستند.

سلول های γδ T انسانی را می توان بر اساس بیان ژن متغیر زنجیره δ TCR به دو گروه اصلی، سلول های T Vδ2 و سلول های T غیر Vδ2 طبقه بندی کرد. بخش عمده ای از سلول های T غیر Vδ2 از سلول های γδ T تشکیل شده اند که Vδ1 و Vδ3 را بیان می کنند. توزیع و فرکانس زیر مجموعه سلول T γδ به طور قابل توجهی بین بافت ها و خون متفاوت است. سلول های T غیر Vγ9Vδ2 اکنون به عنوان زیرمجموعه اولیه سلول های γδ T در اندام ها و بافت های لنفاوی مختلف از جمله پوست، روده بزرگ، ریه ها، کبد، غدد لنفاوی و تیموس شناخته می شوند. اعتقاد بر این است که این سلول ها سلول های γδ تطبیقی ​​مانند هستند.

زنجیره Vδ2، هنگامی که با یک زنجیره Vγ9 ترکیب می شود، در اکثر (حدود 50٪ - 95٪) سلول های γδ T که در خون انسان دیده می شود بیان می شود. سلول های T Vγ9Vδ2، یک زیر مجموعه تخصصی، توانایی تشخیص جهانی آنتی ژن های فسفو (PAgs) منشاء میکروارگانیسم ها یا سلول های تغییر یافته را دارند. این شناخت از طریق تعامل با اعضای خانواده بوتیروفیلین (BTN) BTN2A1 و BTN3A1 به دست می آید. این کسری از سلول های T به دلیل گسترش پلی کلونال نیمه تغییرناپذیر، سلول های γδ T ذاتی مانند در نظر گرفته می شوند.

چی و کجا؟

تیموس نقش مهمی در تولید لنفوسیت های T به ویژه در مراحل اولیه رشد دارد. تیموس، غده کوچکی است که در قسمت فوقانی جناغ جناغی قرار دارد و به عنوان محل پرورش لنفوسیت های T عمل می کند. انواع لنفوسیت های T تولید می کند که از بیماری های عفونی یا سرطان محافظت می کند.

تیموس سلول‌های T پیش‌ساز توسعه نیافته، معروف به تیموسیت‌ها را در خود جای می‌دهد که برای تبدیل شدن به سلول‌های T بالغ کامل، بالغ می‌شوند و در نهایت به زیرگروه‌های زیادی تمایز می‌یابند. آنها توانایی تولید سلول های CD4 یا CD8 T با نقش های شناخته شده را دارند. این تیموسیت های یکسان همچنین دارای پتانسیل تمایز به سلول های γδ T هستند و در نهایت به یکی از سه زیر مجموعه اصلی در این طبقه بندی تعلق دارند . زیرمجموعه ها بر اساس نوع خاصی از زنجیره دلتا (جزئی از گیرنده سلول T γδ) مورد استفاده طبقه بندی می شوند که از سلول های Vδ1، Vδ2 و Vδ3 تشکیل شده است.

اگرچه زنجیره های دلتا در تعداد بیشتری وجود دارند، اما در داخل بدن نادر هستند و کمتر مورد توجه تحقیقاتی قرار گرفته اند. تاکید اصلی American Gene Technologies برای درمان سرطان در سلول T Vδ2 است که با رنگ قرمز نشان داده شده است که در خون، غدد لنفاوی و طحال وجود دارد.
 

چرا سلول های γδ خاص هستند؟

سلول های T دارای طیف متنوعی از مواد شیمیایی سطح سلولی هستند که برای شناسایی آنها و تسهیل فعالیت های حیاتی سلولی مفید است. در واقع، CD4، CD8، و γδ سه نام برای زیرمجموعه های مجزا از سلول های T هستند که با نشانگرهای سطح سلولی منحصر به فرد مطابقت دارند. برای به دست آوردن درک عمیق‌تر از سلول‌های γδ T ترجیحی فناوری‌های ژن آمریکایی، آشنایی با نام سه مولکول سطح سلولی حیاتی که با γδ شروع می‌شوند مفید است. این مولکول ها معمولاً به عنوان گیرنده سلول T، گیرنده NK و گیرنده Fc شناخته می شوند. هر کدام نقش مشخصی دارند که برای ریشه کنی سلول های بدخیم بسیار مهم است.

گیرنده سلول T از دو پروتئین گاما و دلتا تشکیل شده است که وظیفه شناسایی اولیه این سلول ها را بر عهده دارند. گیرنده سلول T آنتی ژن ها را شناسایی می کند که ترکیبات محرکی هستند که به وفور در سلول های تومور تولید می شوند . گیرنده سلول T به عنوان کلید احتراق و پدال گاز برای پاسخ های سلول T γδ عمل می کند. این باعث تکثیر سلول های γδ T می شود و آنها را قادر می سازد تا فعالیت های اولیه خود را انجام دهند، مانند تولید مواد شیمیایی تعدیل کننده ایمنی (سیتوکین ها) و به دست آوردن ظرفیت برای از بین بردن سلول های سرطانی . گیرنده NK نقش مهمی در ظرفیت استثنایی سلول های γδ T برای تمایز بین سلول های تومور و سلول های طبیعی ایفا می کند.

این گیرنده گروهی از مولکول‌های سطح سلولی است که توانایی کشتن لنفوسیت‌های T γδ را در تماس با بدخیمی‌ها افزایش می‌دهند، در حالی که در مواجهه با سلول‌های طبیعی این فعالیت را مهار می‌کنند. گیرنده Fc یک موجود مولکولی است که به طور خاص به آنتی بادی ها، به ویژه آنتی بادی هایی که در درمان سرطان استفاده می شوند، می چسبد. اتصال همزمان چند آنتی بادی می تواند فعال شدن لنفوسیت های T γδ را افزایش داده و منجر به افزایش تخریب سلول های تومور شود .

فرایند ساخت

فناوری سلول‌های T CAR-γδ با استفاده از سلول‌های خون اهداکننده سالم به جای سلول‌های خون بیمار، با فناوری سنتی سلول‌های CAR-T متفاوت است. این به ما امکان می دهد یک درمان استاندارد به نام CTM-N2D ایجاد کنیم که آنتی ژن های سرطانی ناشی از استرس را هدف قرار می دهد. این درمان برای طیف وسیعی از بیماران سرطانی مناسب است.

عکس: فرآیند ساخت سلول درمانی گاما دلتا T

سلول درمانی گاما دلتا T یک شکل نوظهور ایمونوتراپی است که از خواص منحصر به فرد سلول های T گاما دلتا (γδ) برای هدف قرار دادن سلول های سرطانی استفاده می کند. فرآیند تولید شامل چندین مرحله حیاتی برای اطمینان از تولید محصولات سلولی موثر و ایمن است.

1. جمع آوری مواد منبع : این فرآیند با جمع آوری سلول های تک هسته ای خون محیطی (PBMCs) از یک اهدا کننده سالم یا بیمار آغاز می شود. این معمولاً از طریق لوکافرزیس انجام می شود، روشی که گلبول های سفید خون را از خون جدا می کند.
2. جداسازی سلول های γδ T : سپس PBMC های جمع آوری شده برای جداسازی سلول های γδ T پردازش می شوند. این را می توان از طریق جداسازی مبتنی بر مهره مغناطیسی یا تکنیک های فلوسیتومتری، که از نشانگرهای خاص برای شناسایی و انتخاب سلول های γδ T استفاده می کند، به دست آمد.
3. فعال سازی و گسترش : پس از جداسازی، سلول های γδ T با استفاده از عوامل محرک مانند زولدرونیک اسید یا فسفوآنتی ژن ها فعال می شوند. این عوامل باعث تکثیر و فعال شدن سلول های γδ T می شوند. سپس سلول‌ها در محیطی کنترل‌شده با استفاده از سیتوکین‌هایی مانند IL-2 گسترش می‌یابند تا به تعداد سلول‌های لازم برای درمان دست یابند.
4. اصلاح ژنتیکی (در صورت وجود) : در برخی موارد، سلول های γδ T از نظر ژنتیکی اصلاح می شوند تا فعالیت ضد توموری خود را افزایش دهند یا آنها را با عملکردهای اضافی تجهیز کنند. این می تواند شامل سیستم های ناقل ویروسی یا غیر ویروسی برای وارد کردن ژن های خاص به سلول ها باشد.
5. کنترل و آزمایش کیفیت : سلول‌های γδ T گسترش یافته تحت آزمایش‌های کنترل کیفی دقیق قرار می‌گیرند تا از ایمنی، قدرت و خلوص آنها اطمینان حاصل شود. این شامل آزمایش عقیمی، ارزیابی زنده ماندن، و سنجش عملکردی برای تایید توانایی آنها در هدف قرار دادن و کشتن سلول های سرطانی است.
6. انجماد و ذخیره سازی : محصول نهایی برای حفظ زنده ماندن سلول در طول ذخیره سازی و حمل و نقل، انجماد می شود. سلول ها تا زمانی که برای تزریق به بیمار آماده شوند در یک محیط کنترل شده ذخیره می شوند.
7. تجویز به بیمار : درمان با سلول T γδ از طریق انفوزیون داخل وریدی به بیمار داده می شود. نظارت پس از تزریق برای ارزیابی اثربخشی درمان و مدیریت هر گونه عوارض جانبی بالقوه ضروری است.

مکانیسم عمل

سلول های گاما دلتا T نقش مهمی در پاسخ ایمنی ذاتی دارند و در نظارت ایمنی نقش دارند. آنها می توانند سلول های تومور را مستقیماً از طریق مکانیسم های مختلفی شناسایی و از بین ببرند:

1. سمیت سلولی مستقیم : سلول های γδ T می توانند مستقیماً سلول های تومور را شناسایی و از بین ببرند. آنها گرانول های سیتوتوکسیک حاوی پرفورین و گرانزیم را آزاد می کنند که منجر به القای آپوپتوز در سلول های هدف می شود.
2. تولید سیتوکین : این سلول‌ها سیتوکین‌های مختلفی مانند اینترفرون گاما (IFN-γ) و فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α) ترشح می‌کنند که می‌توانند رشد تومور را مهار کرده و سایر سلول‌های ایمنی را به ریزمحیط تومور جذب کنند.
3. عملکرد سلول های ارائه دهنده آنتی ژن (APC) : سلول های γδ T می توانند به عنوان سلول های ارائه دهنده آنتی ژن عمل کنند و با ارائه آنتی ژن های تومور به سلول های αβ T و سایر سلول های ایمنی، پاسخ ایمنی تطبیقی ​​را تقویت کنند.
4. تشخیص آنتی ژن استرس : آنها مولکول های ناشی از استرس مانند زنجیره A (MICA) و B (MICB) مرتبط با MHC کلاس I را شناسایی می کنند که اغلب بر روی سلول های تومور بیش از حد بیان می شوند.

مزایای گاما دلتا درمانی سلول T

• تشخیص هدف گسترده : برخلاف سلول های αβ T، سلول های γδ T برای شناسایی آنتی ژن به مولکول های MHC متکی نیستند و به آنها اجازه می دهد طیف وسیعی از آنتی ژن های تومور را هدف قرار دهند.
• پاسخ سریع : به عنوان بخشی از سیستم ایمنی ذاتی، سلول های γδ T می توانند در مقایسه با پاسخ ایمنی تطبیقی ​​سریعتر به سلول های تومور پاسخ دهند.
• حداقل خطر بیماری پیوند در مقابل میزبان (GvHD) : سلول‌های T γδ خطر کمتری برای ایجاد GvHD دارند، که یک عارضه قابل توجه در درمان‌های سنتی سلول‌های T است، و آنها را به گزینه ای امن‌تر برای سلول درمانی آلوژنیک تبدیل می‌کند.
• هم افزایی با درمان های دیگر : سلول های γδ را می توان در ترکیب با سایر درمان ها، مانند مهارکننده های نقطه بازرسی و آنتی بادی های مونوکلونال ، برای افزایش اثربخشی درمانی استفاده کرد.

کاربرد بالینی و تحقیقات

• پتانسیل درمان با سلول T γδ در درمان سرطان در آزمایشات بالینی مختلف و مطالعات پیش بالینی مورد بررسی قرار گرفته است. برخی از برنامه های کاربردی قابل توجه عبارتند از:
  1. بدخیمی های هماتولوژیک : سلول های γδ در درمان سرطان های خون مانند لوسمی و لنفوم امیدوار کننده هستند. توانایی آنها در شناسایی و کشتن سلول های بدخیم بدون محدودیت MHC آنها را برای هدف قرار دادن این سرطان ها مناسب می کند .
  2. تومورهای جامد : تحقیقات برای مهار سلول های γδ T در درمان تومورهای جامد مانند سرطان سینه، ریه و پروستات ادامه دارد . چالش در قاچاق موثر این سلول ها به محل تومور و غلبه بر ریزمحیط تومور سرکوب کننده سیستم ایمنی است.
  3. درمان های ترکیبی : ترکیب درمان با سلول T γδ با سایر روش های ایمنی ، مانند مهارکننده های ایست بازرسی، فعالیت ضد توموری را افزایش داده است. این رویکرد ترکیبی از نقاط قوت هر دو روش درمانی برای بهبود نتایج استفاده می کند .

چالش ها و مسیرهای آینده

• علیرغم پتانسیل امیدوارکننده، برای درک کامل مزایای درمانی سلول های T γδ، باید چندین چالش مورد توجه قرار گیرد:
  1. گسترش و فعال‌سازی : گسترش و فعال‌سازی مؤثر سلول‌های γδ T در شرایط محیطی برای استفاده درمانی یک چالش حیاتی است. بهینه‌سازی شرایط کشت و شناسایی پروتکل‌های فعال‌سازی مناسب زمینه‌های تحقیقات فعال است.
  2. ویژگی هدف و محل سکونت : اطمینان از اینکه سلول های γδ T می توانند به طور خاص سلول های تومور را هدف قرار دهند و به طور موثر محل های تومور را در خود جای دهند، برای اثربخشی درمانی ضروری است. درک مکانیسم های زیربنایی قاچاق سلول T γδ و نفوذ تومور بسیار مهم است.
  3. میکرومحیط تومور : ریزمحیط تومور سرکوب کننده سیستم ایمنی مانع قابل توجهی برای درمان با سلول T γδ است. استراتژی‌هایی برای تعدیل ریزمحیط تومور و افزایش فعالیت ضد توموری سلول‌های γδ در حال بررسی هستند.
  4. کارآزمایی‌های بالینی و ایمنی : آزمایش‌های بالینی دقیق برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی درمان با سلول T γδ در انواع مختلف سرطان ضروری است. نظارت بر عوارض جانبی بالقوه و درک نتایج طولانی مدت درمان برای موفقیت بالینی حیاتی است.

نتیجه

سلول درمانی گاما دلتا T نشان دهنده یک رویکرد امیدوارکننده و نوآورانه در مبارزه با سرطان است. خواص منحصر به فرد آن، از جمله تشخیص گسترده آنتی ژن، پاسخ سریع و کاهش خطر GvHD، آن را به عنوان یک تغییر دهنده بازی بالقوه در ایمونوتراپی قرار می دهد .

در حالی که چالش ها باقی مانده است، تحقیقات در حال انجام و آزمایشات بالینی راه را برای تبدیل شدن سلول های T γδ به سنگ بنای درمان سرطان هموار می کنند. همانطور که درک ما از این سلول های قابل توجه عمیق تر می شود، کاربرد آنها می تواند به طور قابل توجهی نتایج را برای بیماران سرطانی بهبود بخشد و امید به درمان های موثرتر و هدفمندتر در آینده را ارائه دهد.