برای تجربه بهتر، لطفاً موبایل خود را به حالت عمودی (پرتره) تغییر دهید
Please rotate your device to portrait mode for better experience
یک ایمونوتراپی نوآورانه که ایمنی ذاتی و تطبیقی را پیوند می‌دهد و دارای فعالیت ضد توموری گسترده و پروفایل ایمنی مطلوب است. این درمان نوظهور سلول‌های تحت استرس را بدون محدودیت MHC شناسایی می‌کند.
درمان با سلول‌های γδ تی یک رویکرد پیشرفته در ایمونوتراپی سرطان است که از زیست‌شناسی منحصربه‌فرد سلول‌های γδ تی — لنفوسیت‌هایی که ویژگی‌های ایمنی ذاتی و تطبیقی را ترکیب می‌کنند — بهره می‌برد. برخلاف سلول‌های αβ تی، سلول‌های γδ تی آنتی‌ژن‌های القایی استرس را به‌صورت مستقل از ارائه MHC شناسایی می‌کنند و این امر آن‌ها را برای طیف گسترده‌ای از تومورها مؤثر و مناسب استفاده آلوژنیک می‌سازد.
ترکیب پاسخ سریع ایمنی ذاتی با قابلیت حافظه ایمنی تطبیقی
هدف‌گیری آنتی‌ژن‌های القایی استرس بدون محدودیت MHC
خطر کمتر GVHD، امکان درمان‌های آماده مصرف را فراهم می‌کند
برخلاف سلول‌های αβ تی معمولی، سلول‌های γδ تی آنتی‌ژن‌ها را به‌صورت مستقل از MHC شناسایی می‌کنند و این امکان را می‌دهد که طیف گسترده‌ای از سلول‌های تحت استرس، از جمله سلول‌های توموری را تشخیص دهند.
این سلول‌ها تنها ۱-۵٪ از سلول‌های تی در گردش را تشکیل می‌دهند اما در بافت‌های مخاطی غنی هستند و نقش‌های کلیدی در نظارت ایمنی، ترمیم بافت و حفظ هموستاز ایفا می‌کنند.
ویژگی‌های منحصربه‌فرد سلول‌های γδ تی، آن‌ها را به کاندیداهای جذابی برای ایمونوتراپی سرطان تبدیل کرده است، با پتانسیل فعالیت ضد توموری گسترده و پروفایل ایمنی مطلوب در مقایسه با درمان‌های سلولی تی معمولی.
همان‌طور که در مرور برجسته هیدی و همکاران (۲۰۲۴) آمده است: «سلول‌های γδ تی، خط سلولی دوم تی را تشکیل می‌دهند که قابلیت‌های شناسایی متمایز و ویژگی‌های عملکردی دارند که ایمنی ذاتی و تطبیقی را پیوند می‌دهند.»
فرضیه ایمونوتراپی سرطان این است که سرطان‌ها به‌طور خاص برای سیستم ایمنی که نسبت به خود سالم تحمل شده، قابل مشاهده هستند. وعده ایمونوتراپی سرطان این است که مکانیسم‌های اثرگذار ایمنی و حافظه ایمونولوژیک می‌توانند به‌طور مشترک سرطان‌ها و متاستازهای غیرقابل جراحی را ریشه‌کن کنند و در عمل علیه عود مجدد واکسینه کنند.
سلول‌های γδ تی، سلول‌های توموری را از طریق تجمع فسفوآنتی‌ژن، لیگاندهای NKG2D و سیگنالینگ BTN3A1 تشخیص می‌دهند. آن‌ها سیتوتوکسیسیته را از طریق آزادسازی پرفورین/گرانزیم، تعاملات Fas/FasL و تولید سیتوکین (به‌ویژه IFN-γ و TNF-α) اعمال می‌کنند. طبیعت دوگانه ذاتی-تطبیقی آن‌ها پاسخ سریع و نظارت طولانی‌مدت را ممکن می‌سازد و آن‌ها را به عوامل امیدوارکننده در درمان سلولی اتخاذی تبدیل می‌کند.
بیشتر کارآزمایی‌های بالینی سلول‌های γδ تی در مراحل اولیه توسعه (فاز I/II) هستند و بر ایمنی، امکان‌پذیری و اثربخشی مفهومی تأکید دارند. تفاوت‌هایی در منبع (اتولوگ در مقابل آلوژنیک)، تکنیک‌های گسترش (زولدرونات + IL-2، بدون فیدر) و رژیم‌های ترکیبی (مثلاً با مهارکننده‌های چک‌پوینت یا مهندسی CAR) وجود دارد.
به‌طور کلی، درمان با سلول‌های γδ تی دارای پروفایل ایمنی مطلوبی است. عوارض جانبی معمولاً خفیف و قابل مدیریت هستند و بروز شدید سندرم آزادسازی سیتوکین یا سمیت عصبی در مقایسه با درمان‌های CAR-T کم است.
| دسته عارضه جانبی | فراوانی | ملاحظات مدیریتی |
|---|---|---|
| تب/لرز | شایع | کنترل علائمی؛ پایش برای CRS |
| سمیت هماتولوژیک | متغیر | مراقبت حمایتی؛ تزریق خون در صورت نیاز |
| عفونت‌ها | کم تا متوسط | پیشگیری طبق پروتکل؛ پایش نوتروفیل‌ها |
| CRS/رویدادهای عصبی | نادر | تشخیص زودهنگام؛ مدیریت استاندارد CRS |
رویکردهای مختلف به درمان با سلول‌های γδ تی، مزایا و محدودیت‌های متفاوتی بسته به زمینه بالینی و ویژگی‌های بیمار ارائه می‌دهند.
| جنبه | γδ تی اتولوگ | γδ تی آلوژنیک | γδ تی مهندسی‌شده (نمونه‌ها) |
|---|---|---|---|
| منبع | مشتق از بیمار | مشتق از اهداکننده | سلول‌های مهندسی‌شده اهداکننده/بیمار |
| زمان تولید | طولانی‌تر (سفارشی برای هر بیمار) | کوتاه‌تر؛ امکان آماده مصرف | متغیر بر اساس پلتفرم |
| سازگاری ایمنی | حداقل خطر رد | خطر GVHD به حداقل رسیده با طراحی | ویرایش‌شده برای افزایش تحمل |
| ملاحظات هزینه | بالاتر برای هر بیمار | امکان صرفه‌جویی در مقیاس | وابسته به پلتفرم |
| نتایج بالینی | ناهمگن | اثربخشی نوظهور امیدوارکننده | فعالیت قوی اولیه در تومورهای جامد |
نزدیک به ۲۰ سال است که سلول‌های γδ تی در درمان‌های آزمایشی سرطان استفاده می‌شوند، چه با فعال‌سازی درون‌تنی سلول‌های γδ تی و چه از طریق انتقال سلولی اتخاذی.
رایج‌ترین رویکرد مورد مطالعه شامل فعال‌سازی درون‌تنی سلول‌های γδ تی با زولدرونات و/یا IL-2 است که نتایج مثبتی در سرطان‌های مختلف نشان داده است:
این رژیم به‌خوبی تحمل می‌شود و منجر به گسترش و حفظ بهتر سلول‌های Vδ2 تی می‌شود.
ترکیب تحریک درون‌تنی سلول‌های γδ تی با استفاده از زولدرونات و IL-2 با پیوند بعدی PBMCهای غنی‌شده با Vδ2 اتولوگ:
فسفوآنتی‌ژن‌هایی مانند 2-متیل-3-بوتنیل-1-پیروفسفات (2M3B1PP) برای گسترش سلول‌های γδ تی استفاده شده‌اند:
کاهش سطوح سلول‌های Vδ2 تی در گردش ممکن است نشان‌دهنده سطوح بالاتر سلول‌های Vδ2 تی در محل تومور باشد که نشان‌دهنده همینگ مؤثر تومور است. این مشاهده برای پایش اثربخشی درمان مهم است.
پیشرفت‌های اخیر در مهندسی ژنتیک، توسعه سلول‌های γδ تی بهبودیافته با قابلیت‌های ضد توموری ارتقایافته را ممکن ساخته است.
رویکردهای گیرنده آنتی‌ژن کایمریک غیر-CAR، اثربخشی سلول‌های γδ تی را از طریق مکانیسم‌های مختلف افزایش می‌دهند:
این رویکردها نشانگرهای خستگی کمتری نسبت به سلول‌های CAR تی نشان می‌دهند.
سلول‌های γδ تی گیرنده آنتی‌ژن کایمریک، ویژگی‌های منحصربه‌فرد سلول‌های γδ تی را با هدف‌گیری اختصاصی آنتی‌ژن ترکیب می‌کنند:
استراتژی‌های مهندسی پیشرفته شامل:
| رویکرد مهندسی | سرطان هدف | ویژگی‌های کلیدی | وضعیت بالینی |
|---|---|---|---|
| ضد CD20 CAR Vδ1 | لنفوماها | پروفایل ایمنی مطلوب، ۷۸٪ ORR | کارآزمایی‌های بالینی فاز ۱ |
| ضد مزوتلین CAR Vδ2 | سرطان تخمدان | بهبودیافته با بیان CD16 و IL-15 | پیش‌بالینی |
| ضد αvβ6 CAR G115 Vδ2 | پانکراس، پستان، CML | هدف‌گیری دوگانه | پیش‌بالینی |
| ضد CD19 غیر-CAR | لنفوما | نشانگرهای خستگی کاهش‌یافته | کارآزمایی‌های بالینی فاز ۱ |
حداقل هشت شرکت داروسازی در حال حاضر در حال انجام کارآزمایی‌های بالینی برای آزمایش درمان‌های مهندسی‌شده با سلول‌های γδ تی برای درمان سرطان هستند.
آزمایش پلتفرم‌های درمانی سلول Vδ1 تی آلوژنیک برای لوسمی میلوئیدی حاد عودکرده/مقاوم.
وضعیت: کارآزمایی‌های بالینی فاز ۱
توسعه پلتفرم‌های DeltEx شامل سلول‌های γδ تی اتولوگ اصلاح‌شده ژنتیکی برای گلیوبلاستوما و لوسمی.
وضعیت: کارآزمایی‌های بالینی فاز ۱ و ۲
مهندسی درمان‌های ACC سلول Vδ2 تی هدف‌گیری CD20 و EGFR برای سرطان‌های مختلف.
وضعیت: کارآزمایی‌های بالینی فاز ۱
توسعه سلول‌های γδ تی آلوژنیک غیراصلاح‌شده برای لوسمی میلوئیدی حاد.
وضعیت: فاز ۱ تکمیل‌شده
تمرکز بر درمان‌های آماده مصرف آلوژنیک سلول γδ تی برای تومورهای جامد (۹۰٪ همه سرطان‌ها).
وضعیت: کارآزمایی‌های بالینی فاز ۱-۳
توسعه سلول‌های Vδ2 تی ضد PSMA و ضد EGFR، و سلول‌های γδ تی CAR ضد CD20.
وضعیت: کارآزمایی‌های بالینی فاز ۱
تا سال ۲۰۲۵، بیش از ۷۰ کارآزمایی بالینی در حال ارزیابی ایمونوتراپی‌های مبتنی بر سلول γδ تی هستند. چین و ایالات متحده با بیشترین تعداد مطالعات ثبت‌شده پیشرو هستند، از جمله پلتفرم‌هایی از شرکت‌هایی مانند IN8bio، Adicet Bio و چندین شرکت بیوتکنولوژی چینی که هیبریدهای γδ CAR-T را توسعه می‌دهند.
یافته‌های کلیدی از مطالعات اخیر که درک ما از زیست‌شناسی سلول γδ تی و کاربردهای درمانی را ارتقا می‌دهند.
آنتی‌بادی‌های دوگانه نوین که هم سلول‌های γδ تی و هم آنتی‌ژن‌های توموری را درگیر می‌کنند، پاکسازی تومور را به‌طور قابل توجهی در مدل‌های پیش‌بالینی بهبود می‌بخشند.
اولین کارآزمایی انسانی سلول‌های γδ تی آلوژنیک، ایمنی و اثربخشی اولیه را در تومورهای جامد مقاوم بدون بیماری گرافت در مقابل میزبان نشان می‌دهد.
مهندسی متابولیک سلول‌های γδ تی گسترش‌یافته، پایداری و عملکرد ضد توموری آن‌ها را در محیط تومور سرکوبگر بهبود می‌بخشد.
نسل بعدی درمان‌های γδ تی احتمالاً ویرایش ژن (CAR، فیوژن TCR)، مدولاسیون چک‌پوینت و ایمونوتراپی ترکیبی را یکپارچه خواهد کرد. با تولید قابل مقیاس و نگرانی‌های ایمنی کاهش‌یافته، سلول‌های γδ تی ممکن است شکاف بین ایمونوتراپی ذاتی و تطبیقی را پر کنند — و مراقبت از سرطان را در بدخیمی‌های هماتولوژیک و جامد دگرگون سازند.
تحقیقات آینده باید بر توسعه سلول‌های γδ تی اختصاصی سرطان به‌صورت ایمن، کارآمد و اقتصادی تمرکز کند تا راه‌حل‌های مقرون‌به‌صرفه با خطر ناچیز ارائه دهد. چالش‌های کلیدی شامل بهبود اثربخشی درمان‌های ترکیبی، اطمینان از اختصاصیت برای جلوگیری از مشکلات خودایمنی، شناسایی آنتی‌ژن‌های منحصربه‌فرد سرطان و غلبه بر مقاومت درمانی است.
شبکه ما شامل بیمارستان‌ها و مراکز تحقیقاتی پیشرو است که کارآزمایی‌های بالینی را انجام می‌دهند و درمان‌های نوآورانه سلول γδ تی را ارائه می‌دهند. با ما تماس بگیرید تا در مورد گزینه‌های درمانی موجود و معیارهای واجد شرایط بودن اطلاعات کسب کنید.
چرا این درمان ممکن است برای تومورهای جامد بهتر از CAR-T باشد