خلاصه
لنفوم یک بدخیمی خونی است که عمدتاً از لنفوم هوچکین (HL) و لنفوم غیر هوچکین (NHL) تشکیل شده است. اگرچه شیمی‌درمانی سیستمیک، رادیوتراپی و سایر درمان‌های پیشرفته، از جمله ریتوکسیماب یا مهارکننده‌های نقاط بازرسی ایمنی، پیش آگهی را در دهه‌های اخیر بهبود بخشیده‌اند، هنوز تعدادی از بیماران مبتلا به لنفوم عودکننده یا مقاوم به درمان (R/R) با پیش‌آگهی ضعیف وجود دارند. درمان با سلول T با گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) یک گزینه درمانی برای بیماران مبتلا به لنفوم عودکننده یا مقاوم ارائه کرده است. کارآزمایی‌های بالینی متعددی در سراسر جهان انجام شده و نتایج الهام‌بخشی را ارائه کرده‌اند که بینشی در مورد این پیشرفت درمانی ارائه می‌دهد. توسعه سلول درمانی سرطان در چین در سال‌های گذشته سریع بوده است و با ایالات متحده آمریکا بر این حوزه مسلط است. هدف این بررسی خلاصه کردن نتایج منتشر شده از درمان با سلول T CAR به تنهایی یا در ترکیب با سایر درمان‌ها در سرزمین اصلی چین، هم در R/R NHL و هم R/R HL است.
معرفی
لنفوم یک بیماری ناهمگن است که عمدتاً شامل لنفوم هوچکین (HL) و لنفوم غیر هوچکین (NHL) است که مجموعاً حدود 4.2 در هر 100000 نفر و 2.2 در هر 100000 مرگ و میر در سرزمین اصلی چین را شامل می شود. درمان های مرسوم برای لنفوم شامل شیمی درمانی سیستمیک، رادیوتراپی، جراحی و شیمی درمانی با دوز بالا و به دنبال آن پیوند سلول های بنیادی اتولوگ (HDC/ASCT) است. با درک بهتر لنفوم و پیشرفت در تجزیه و تحلیل ژنتیکی، ظهور آنتی‌بادی‌های مونوکلونال مانند ریتوکسیماب یا مهارکننده‌های نقاط بازرسی ایمنی به طور قابل توجهی نتایج لنفوم بدخیم را بهبود بخشیده است. با این حال، پیش آگهی اکثر بیماران مبتلا به NHL سلول B عودکننده یا مقاوم (R/R) هنوز ضعیف است. علاوه بر این، تعدادی از بیماران عود می کنند یا نسبت به شیمی درمانی و/یا رادیوتراپی مقاوم هستند، اگرچه اکثر بیماران مبتلا به HL کلاسیک با درمان اولیه درمان می شوند.
درمان با سلول T با گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) برای بدخیمی های هماتولوژیک یک پیشرفت در چند سال اخیر است. CARها گیرنده های نوترکیب برای آنتی ژن های خاص هستند که شامل تشخیص آنتی ژن و دامنه سیگنال دهی سلول T می شود. هنگامی که با تومورها مواجه می شوند، می توانند به سرعت سلول های T خاص را تولید کنند که ممکن است اثرات فوری و طولانی مدت داشته باشند. در ایالات متحده آمریکا، tisagenlecleucel و axicabtagene ciloleucel برای بیماران بزرگسال مبتلا به لنفوم سلول B R/R تایید شده است. در چین، توسعه چشمگیر این درمان‌های با سلول T مهندسی شده با ژن، بقا و کیفیت زندگی بیماران مبتلا به لنفوم R/R، به ویژه R/R NHL را به‌طور قابل توجهی بهبود بخشید. در این بررسی، ما نتایج بالینی منتشر شده سلول T CAR را به تنهایی یا در ترکیب با سایر روش‌های درمانی که در سرزمین اصلی چین، نه تنها در R/R NHL بلکه در R/R HL انجام شده است، خلاصه می‌کنیم تا بینش‌هایی را در مورد استراتژی‌های درمانی برای بیماران مبتلا به لنفوم بدخیم ارائه کنیم.
لنفوم سلول B غیر هوچکین
درمان با سلول T CD19 CAR
CD19 اساساً توسط تمام سلول های B-Lineage بیان می شود و انتقال سیگنال درون سلولی را تنظیم می کند. درمان‌های سلول T ضد CD19 CAR پاسخ‌های بالایی را در لنفوم سلول B R/R نشان داده‌اند. در یک کارآزمایی بالینی که کارایی و ایمنی درمان با سلول T CD19 CAR را بررسی می‌کرد، 22 بیمار مبتلا به لنفوم سلول B، شامل 12 بیمار مبتلا به لنفوم سلول B R/R و 10 بیمار با حداقل بیماری باقی‌مانده (MRD) مثبت بودند. در میان آنها، ده بیمار مبتلا به لنفوم سلول B منتشر (DLBCL)، چهار بیمار مبتلا به لنفوم لنفوسیتی کوچک (SLL)، دو بیمار مبتلا به لنفوم سلول گوشته (MCL)، سه بیمار مبتلا به لنفوم لنفوبلاستیک (LBL)، دو بیمار با لنفوم لنفوسیتی فولیکولی (FLM) و یک بیمار مبتلا به لنفوم لنفوسیتی (FLM) با بافت فولیکولی (FLM) تشخیص داده شدند. لنفوم در این کارآزمایی بالینی، گنجاندن بیماران MRD مثبت به این صورت تعریف شد که اثربخشی نمی‌تواند به بهبودی کامل (CR) برسد، اما پس از درمان‌های مرسوم به بهبودی نسبی (PR) می‌رسد. همه بیماران با میانگین 7.2 (محدوده: 2.0 ~ 12.0) × 106/kg CAR T-cells برای مجموع دو یا سه بار تزریق شدند، که در آنها شش بیمار یک بار نیولوماب (200 میلی گرم) دریافت کردند. نرخ پاسخ هدف (ORR) 77.3٪ بود، از جمله CR 45.5٪ و PR 31.8٪. برای 12 بیمار مبتلا به لنفوم سلول B R/R، 2 بیمار CR و 7 بیمار PR به دست آوردند. برای 5 بیمار که هیچ پاسخی به انفوزیون نداشتند، بیان بالای PD-1 نشان داده شد. سه نفر از این بیماران با نیولوماب درمان شدند و دو بیمار بهبود یافتند، با یک بیمار پیوند سلول های بنیادی خونساز متعاقبا و بیمار دیگر به مدت 12 ماه بهبودی را پشت سر گذاشت. برای ده بیمار MRD مثبت، هشت نفر به وضعیت منفی تبدیل شدند و برای مدت متوسط 8 ماه (محدوده: 3 تا 18) عود نکردند. از بین ده بیمار، سه نفر نیولوماب دریافت کردند و همه به CR رسیدند. سلول‌های T CD19 CAR برای تکثیر در خون محیطی همه بیماران شناسایی شد و زمان متوسط برای رسیدن به اوج 4.5 (محدوده: 1-12) روز پس از انفوزیون در بیماران مبتلا به لنفوم سلول B R/R در مقایسه با 12 (محدوده: 5-19) روز در بیمارانی که MRD مثبت بودند، بود. 14 بیمار طوفان انتشار سیتوکین (CRS) را تجربه کردند، از جمله 9 بیمار با درجه 1، 4 بیمار با درجه 2، و 1 بیمار با درجه 3 که پس از دریافت آنتی بادی ضد IL-6 و گلوکوکورتیکوئید بهبود یافته بودند.
یک درمان جدید با سلول T ضد CD19 CAR (CD19-BBz (86)).
چالش‌های اصلی درمان‌های سلول T ضد CD19 CAR CRS شدید و سمیت عصبی است. برای مقابله با این مشکل، ژو و همکارانش یک مولکول جدید ضد CD19 CAR (CD19-BBz (86)) تولید کردند که از نمونه اولیه CD19-BBz مشتق شده است که شامل هر دو حوزه تحریک کننده 4-1BB و CD3ζ است. در این مرحله اول کارآزمایی با CD19-BBz (86) درمان با سلول T CAR، 26 بیمار مبتلا به لنفوم سلول B مقاوم به درمان وارد شدند و 25 بیمار تزریق را دریافت کردند که در آن 1 بیمار به دلیل ناتوانی در ساخت مقدار کافی سلول CAR T در کارآزمایی شکست خوردند. شش بیمار با کمترین دوز سلول های CAR T 3-6 × 106 تزریق شدند و سه بیمار پاسخ درمانی داشتند. هشت بیمار دوز متوسط 6-19 × 107 CAR T-cell دریافت کردند و چهار بیمار به PR دست یافتند. 11 بیمار بالاترین دوز 2-4 × 108 سلول T-CAR را دریافت کردند و 6 بیمار CR (54.5%) و 2 بیمار PR (18%) را دریافت کردند. قابل ذکر است، هفت بیمار CRS درجه 1 را تجربه کردند و هیچ سمیت عصبی رخ نداد. علاوه بر این، هیچ بیماری سمیت محدود کننده دوز (DLT) ایجاد نکرد و حداکثر دوز قابل تحمل (MTD) به دست نیامد.
تزریق متوالی کوکتل درمانی با سلول T CAR19/22
عود به دلیل از دست دادن آنتی ژن CD19 یک چالش بزرگ برای بهبودی طولانی مدت پس از درمان با سلول T ضد CD19 CAR بوده است. گزارش شده است که درمان با سلول T ضد CD22 CAR در برابر لوسمی لنفوبلاستیک حاد پیش سلولی B (B-ALL)، از جمله انواع سرطان خون مقاوم به ایمونوتراپی ضد CD19، قدرت دارد. در یک مطالعه آزمایشی با برچسب باز، تک مرکزی و تک بازو، 89 بیمار مبتلا به بدخیمی های سلول B R/R، شامل 51 بیمار مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد و 38 بیمار مبتلا به NHL، وارد مطالعه شدند. به بیماران فلودارابین (25 میلی گرم بر متر مربع) و سیکلوفسفامید (300 میلی گرم بر متر مربع) به مدت 3 روز (روزهای 4 تا 2) برای شیمی درمانی کاهش لنفاوی داده شد. انفوزیون متوالی سلول های T CAR19/22 به طور جداگانه در روزهای متوالی از روز 0 انجام شد. برای 38 بیمار مبتلا به لنفوم غیر هوچکین سلولی B (B-NHL)، مقدار سلول های T CAR19 و CAR22 5.1 ± 2.1 ±2.1 10±5.1 2.1 10±5. به ترتیب 106/kg. همه بیماران مبتلا به B-NHL دوره های بالینی تهاجمی را انجام دادند، از جمله 23 بیمار (60.5٪) که بیش از سه بار عود کردند یا بیماری های مقاوم به درمان اولیه داشتند. ORR 72.2٪، CR 50٪، و PR 22.2٪ در حداقل پیگیری 3 ماهه بود. میانگین PFS 9.9 ماه و میانگین بقای کلی (OS) 18.0 ماه در گروه B-NHL بود. نرخ PFS 12 ماهه 50.0٪ و نرخ OS 12 ماهه 55.3٪ بود. علاوه بر این، بیماران در اولین عود بقای طولانی تری نسبت به بیماران مبتلا به بیماری مقاوم به درمان اولیه یا عودهای متعدد داشتند. مهمتر از همه، بیمارانی که در ماه 3 پاسخ کلی داشتند، نسبت به سایرین به PFS (0001/0< p) و OS (0001/0p ) افزایش یافتند.
کارآزمایی بالینی دیگری از درمان متوالی CD22/CD19 CAR با سلول T با هدف ارزیابی اثربخشی و ایمنی در 14 بیمار مبتلا به لنفوم سلول B تهاجمی R/R که دستگاه گوارش (GI) را درگیر می کند. همه بیماران بیماری های پیشرفته داشتند و میانگین 4.5 خط درمان قبلی را دریافت کردند. سپس آنها به صورت داخل وریدی با میانگین دوز کل 5.6 × 106 / کیلوگرم برای سلول های CD22 CAR T و به دنبال آن 4 × 106 / کیلوگرم سلول های T CD19 CAR تجویز شدند. در بین 13 بیمار قابل ارزیابی، ORR 76.9٪ (10/13)، CR 53.8٪ (7/13)، و میانگین PFS 6.2 ماه بود. شایع ترین AE های GI اسهال (4/14، 28.6٪)، استفراغ (3/14، 21.4٪)، خونریزی (2/14، 14.3٪)، و تهوع (2/14، 14.3٪) بود. هیچ سوراخ گوارشی در هیچ یک از بیماران رخ نداد
درمان سلول T با CAR با هدف دوگانه CD19/CD22
برای غلبه بر عود ناشی از فرار آنتی ژن، سلول‌های CAR T bispecific به طور همزمان اهداف بیان‌کننده CD19 و CD22 را در 16 بیمار ارزیابی کردند. در میان آنها، ORR 87.5٪ و CR 62.5٪ بود. PFS و OS 2 ساله به ترتیب 40.2% و 77.3% بودند. تعداد خطوط شیمی درمانی قبلی (n = 2) و پاسخ CR عوامل پیش آگهی مستقل مرتبط با PFS مطلوب بودند. فقط یک بیمار CRS درجه 4 شدید را تجربه کرد و هیچ بیمار سمیت عصبی نداشت.
درمان با سلول T CD20 CAR
CD20 یک مولکول بالغ اختصاصی برای سلول B است که به عنوان یک کانال Ca2+ جاسازی شده در غشاء عمل می کند. بنابراین، آنتی ژن CD20 یک هدف ایمنی درمانی ثابت برای NHL مشتق شده از سلول های B بوده است. وی دونگ هان و همکاران کارآزمایی را برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی درمان با سلول T CAR اختصاصی CD20 در بیماران مبتلا به DLBCL مقاوم و پیشرفته آغاز کرد. هفت بیمار مبتلا به CD20 + DLBCL پیشرفته نسوز وارد مطالعه شدند. از بین شش بیمار قابل ارزیابی، پنج بیمار دارای رگرسیون تومور بودند. قابل توجه است که سمیت‌های تاخیری به طور قابل‌توجهی با بار تومور و مکان‌های نگهداری تومور، از جمله CRS، علائم لیز ناگهانی تومور، خونریزی دستگاه گوارش و التهاب تهاجمی داخل ریوی مرتبط بودند. بنابراین، یک کارآزمایی بالینی فاز IIa با 11 بیمار مبتلا به لنفوم سلول B R/R CD20+ B انجام شد. هفت بیمار شیمی درمانی سیستمیک از جمله سیکلوفسفامید دریافت کردند و با سلول T CD20 CAR با دوز بین 0.41 × 107 / کیلوگرم و 1.46 × 107 / کیلوگرم تزریق شدند. ORR 81.8٪، 54.5٪ از CR، و 27.3٪ از PR بود. در یک پیگیری متوسط 8 ماهه (محدوده: 5 تا 27 ماه)، میانگین PFS 6 ماه بود و یک بیمار CR مداوم 27 ماهه داشت. بین سطوح ژن CAR و عود یا پیشرفت بیماری همبستگی معکوس معناداری وجود دارد. فرآیند تزریق سلول T CD20 CAR به طور کلی به خوبی تحمل و ایمن بود. در یک پیگیری 5 ساله از این کارآزمایی‌های بالینی، 12 بیمار مبتلا به بهبودی بدون پیوند سلول‌های بنیادی اتولوگ یا آلوژنیک (SCT) به‌مدت میانگین 20 ماه (محدوده: 4 تا 60) پس از اولین تزریق سلول‌های T CD20 CAR تحت پیگیری قرار گرفتند. میانگین تخمینی PFS 10 ماه (محدوده: 2-57) و نرخ تخمینی PFS 2 ساله 41.7٪ (5/12) بود. با توجه به عوارض جانبی تاخیری مربوط به درمان با سلول T CD20 CAR، هیچ گونه سمیت درجه 4 مشاهده نشد.
درمان با سلول های T CAR CD19/CD20
اگرچه anti-CD19 کارایی قابل توجهی در لنفوم سلول B به دست آورد، بخش زیادی از بیماران بیماری پیشرونده را تا حدی در نتیجه از دست دادن آنتی ژن تومور تجربه کردند. برای غلبه بر فرار آنتی ژن توسط سلول های تومور، ویدونگ هان و تیمش مجموعه ای از TanCAR ها را طراحی کردند که CD19 و CD20 را هدف قرار دادند و نشان دادند که TanCAR7 به پاسخ ضد توموری قوی دست یافته است. علاوه بر این، آنها یک کارآزمایی فاز 1/2a تک بازویی را شامل 33 بیمار مبتلا به R/R NHL برای ارزیابی ایمنی و تحمل سلول‌های T TanCAR7 انجام دادند. در میان آنها، 28 بیمار انفوزیون دریافت کردند و 14 بیمار CRS شامل 36 درصد با درجه 1 یا 2 و 14 درصد با درجه 3 را تجربه کردند. علاوه بر این، سلول های T TanCAR7 در کارآزمایی فاز I/II تک بازوی دیگری با ثبت نام 87 بیمار مبتلا به R/R NHL، از جمله 58 بیمار با DLBCL تهاجمی و 24 بیمار با بار تومور بالا، مورد ارزیابی قرار گرفتند. آنها انفوزیون سلول T TanCAR7 را با دوزهای 0.5-8 × 106/kg دریافت کردند. بهترین ORR 78٪ و CR 70٪ بود. از بین بیمارانی که پاسخ عینی داشتند، 66 نفر (97%) بهترین پاسخ کلی را در 3 ماهگی به دست آوردند. با میانگین پیگیری 27.7 ماه، میانگین PFS 27.6 ماه بود و مدت زمان پاسخ به آن نرسید.
در مطالعه دیگری که کارایی و ایمنی درمان با سلول T CD30 CAR را ارزیابی کرد، نه بیمار مبتلا به لنفوم R/R CD30+، شامل شش HL و سه ALCL از سپتامبر 2016 تا نوامبر 2018 وارد مطالعه شدند. دوز متوسط 1.4 × 107/kg (محدوده: 0.7-3.2 × 107/kg) سلول‌های T CD30 CAR. هفت بیمار به CR دست یافتند و میانگین PFS 13 ماه بود و سه بیمار مبتلا به CR بقای طولانی مدت بیش از 2 سال داشتند. پنج بیمار مبتلا به HL که عمدتاً به درمان آنتی بادی ضد PD-1 مقاوم بودند، مجدداً با آنتی بادی ضد PD-1 تزریق شدند. یک بیمار عود کننده CR دوباره به دست آورد و چهار بیمار دیگر CR را حداقل برای 8 ماه دیگر حفظ کردند. اگرچه بیشتر AE ها خفیف بودند، اما این تمایل وجود داشت که بیماران با بار تومور بیشتر ممکن است CRS شدید را اعمال کنند.
نتیجه گیری
درمان با سلول T CAR، شکلی از ایمونوتراپی سلولی پذیرفته شده، قبلاً برای اعمال بهبودی پایدار و بهبود کیفیت زندگی در بخش قابل توجهی از بیماران مبتلا به لنفوم R/R آزمایش شده است. برای بهینه سازی اثربخشی و ایمنی درمان با سلول T CAR، هنوز موانعی وجود دارد که باید حل شوند. اول، مقاومت به درمان با سلول T CAR هنوز باید حل شود. عواملی که بر بهبودی بادوام تأثیر می‌گذارند عبارتند از: مسائل مربوط به ساخت سلول T CAR، گسترش محدود و ماندگاری در داخل بدن، و فرار آنتی‌ژن. دوم، سیگنال های سرکوب کننده سیستم ایمنی، مانند پروتئین سیتوتوکسیک لنفوسیت T 4 (CTLA-4) و PD-1، باید در نظر گرفته شوند. ویرایش ژنوم انسان می تواند روشی برای حذف سیگنال های سرکوب کننده سیستم ایمنی و در نتیجه بهبود عملکرد سلول های T باشد. سوم، سمیت های ناشی از درمان با سلول T CAR، در درجه اول CRS شدید و/یا سمیت عصبی، می تواند کشنده باشد و اثربخشی را کاهش دهد. برای غلبه بر این مشکلات، مهمترین ابزار پروتئین پرواپوپتوز کاسپاز-9 است که با دامنه ای از FKBP12 (کاسپاز-9 القایی) ترکیب شده است. پس از تجویز rimiducid با مولکول کوچک، کاسپاز 9 القایی دیمر می شود و در نتیجه آپوپتوز سریع سلول های T مهندسی شده ژنی ایجاد می شود.
تا به امروز، بیش از 100 کارآزمایی بالینی در مورد درمان با سلول T-CAR برای لنفوم در چین از طریق وب سایت ClinicalTrials.gov، از جمله درمان با سلول های T تک آنتی ژنی، درمان با سلول های T-CAR با چند آنتی ژن، یا در ترکیب با سایر داروها وجود دارد. به طور کلی، بهینه سازی بیشتر طراحی CAR و کاهش سمیت ها و استفاده از ترکیب با سایر روش های درمانی برای استفاده گسترده از این درمان امیدوارکننده ضروری است.
