اینکه تاییدیه های اولیه در ایالات متحده اتفاق افتاد نشان دهنده این بود که چگونه توسعه CAR-T عمدتاً در غرب و به طور خاص ایالات متحده در اواسط دهه 2010 متمرکز شده بود. بین سال های 2010 و 2014، بیش از نیمی از درمان های CAR-T که به تازگی شناسایی شده اند توسط یک شرکت مستقر در ایالات متحده توسعه یا توسعه داده شده اند. با این حال، در سال 2021، این رقم به کمتر از یک سوم داروهای جدید کاهش یافته است. دلیل این امر کاهش تمرکز آمریکا بر درمان های CAR-T نیست، بلکه افزایش شدید CAR-T های جدید در حال توسعه توسط شرکت های چینی است.
به نظر می رسد توسعه درمان های CAR-T در چین به طور قابل توجهی از تحقیقات انجام شده در غرب پیشی گرفته است. داروهای CAR-T اکنون بیش از 10٪ از داروهای جدید تولید شده توسط شرکت های چینی را تشکیل می دهند، در حالی که تنها 2٪ داروهای تولید شده توسط شرکت های آمریکایی است. علاوه بر این، برای هر درمان CAR-T که توسط شرکت های آمریکایی ایجاد شده است، 1.5 درمان CAR-T توسط شرکت های چینی بررسی می شود.
برای درک اینکه چگونه بخش توسعه CAR-T از سال 2010 تکامل یافته است، داده های دارو و کارآزمایی بالینی را با اطلاعات مربوط به زمانی که درمان های CAR-T برای اولین بار توسط GlobalData در حال توسعه شناسایی شدند، جفت کردیم.
گلوبال دیتا - شرکت مادر فناوری دارویی - انتشارات مطبوعاتی، پروتکل های ثبت بالینی و مقالات تحقیقاتی را برای شناسایی داروهای جدید دنبال می کند.
با وجود اینکه همه گیری کووید-19 تحقیقات دارویی را در سراسر جهان کند کرده است، داده ها نشان می دهد که شرکت های چینی همچنان در حال توسعه درمان های CAR-T بیشتری نسبت به شرکت های آمریکایی هستند.
شرکتهای چینی اکنون بیشتر از شرکتهای آمریکایی روشهای درمانی CAR-T را توسعه میدهند درصد تمام داروهای جهانی که CAR-T هستند، بر اساس سال برای اولین با
آهسته اما پیوسته
دکتر پیهوا (پگی) لو، محقق CAR-T می گوید: چندین عامل منحصربه فرد باعث این افزایش پیشرفت های CAR-T در چین می شوند: نیاز و تقاضا برای چنین درمان هایی، حمایت دولت، جریان سرمایه، و تحقیقات محلی دانشمندان چینی.
CAR-T ها نوع پیچیده ای از سلول درمانی هستند که در آن سلول های T ایمنی برای بیان گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) که به پروتئین های خاصی روی سلول های تومور متصل می شود، مهندسی می شوند. در مقایسه با انواع دیگر داروها، CAR-Tها نیازمند رعایت دقیق ساخت و مدیریت هستند که توسعه آنها را به منابع فشرده و پرهزینه تبدیل کرده است. به این ترتیب، توسعه آنها در نقاط مختلف جهان به دلیل نیاز به سرمایه گذاری های اولیه بزرگ در تحقیق و توسعه، تولید و تخصص علمی برای ایجاد یک اکوسیستم سازگار با CAR-T متوقف شد.
هنگامی که پایه اولیه گذاشته شد، داده ها نشان می دهد که چین برای به کارگیری این رویکرد درمانی به سرعت پیش رفته است. بین سال های 2010 تا 2014، GlobalData حدود 90 CAR-T را در حال توسعه شناسایی کرد و در سال 2021 این تعداد به بیش از 300 افزایش یافت.
ساسمیتا ساهو، تحلیلگر دارو در GlobalData می گوید: به عنوان بخشی از چین سالم 2030 و سایر برنامه های رویایی داروسازی و مراقبت های بهداشتی، این کشور تمرکز خود را بر روی درمان های نوآورانه افزایش داد. لو که همچنین رئیس اجرایی پزشکی در بیمارستان Lu Daopei در پکن است، می گوید اخیراً هجوم سرمایه گذاری ها صورت گرفته است، همانطور که با این واقعیت نشان می دهد که از سال 2018 تا 2021، شرکت های داخلی سلول درمانی چینی تقریباً 2.4 میلیارد دلار جمع آوری کرده اند.
دیوید دیر، مشاور دارویی عملیاتی با تخصص در چشم انداز بازپرداخت چین، همچنین به سیاست «ساخت چین 2025» اشاره می کند - یک برنامه استراتژیک ملی 10 ساله برای توسعه بخش تولید، به عنوان کلید این رویکرد متمرکز داخلی برای توسعه درمان ها. به گفته وی، بخش بهداشت و درمان علاوه بر سایر بخش ها سرمایه گذاری قابل توجهی در این زمینه داشته است.
به طور متوسط، تعداد درمان های جدید شناسایی شده CAR-T توسط توسعه دهندگان چینی از سال 2014 هر سال دو برابر شده است.
دیر می گوید که مقیاس تحقیقات مربوط به CAR-T غیرقابل تعجب است. لو می گوید: «برای انجام یک آزمایش CAR-T به یک روستا نیاز است و بیمارستان های بزرگ تیم مجرب خود را با محققان و پرستارانی دارند که مشتاق شرکت و باز کردن چنین مطالعاتی هستند، که این تحقیق را تسریع کرده است». Deere می گوید در چین، بیمارستان های بزرگ درجه یک جهان و دولت ها برای خودشان هستند، و توسعه CAR-T در چنین محیطی ایده آل است. "CAR-T ها به چنین رویکرد شخصی و از نظر فکری پیچیده نیاز دارند، بنابراین می توانید ببینید که چرا پزشکان و دانشمندان بازنشسته شما به سمت چنین چیزی گرایش پیدا می کنند و به همین دلیل است که این منطقه در کشور منفجر شده است."
این چشم انداز تحقیقاتی که «لاک پشت های دریایی» یا دانشمندان چینی که پس از آموزش در خارج از کشور به کشور بازگشته اند، پیشرو هستند، یکی دیگر از عوامل مؤثر در رشد تحقیقات تخصصی است. دکتر سمیر پاره، مدیر تحقیقات ترجمه در میلوما در بیمارستان Mount Sinai، نیویورک، می گوید چندین سال پیش، دولت چین تلاش آگاهانه ای برای توسعه CAR-T به صورت محلی انجام داد و پول و منابع زیادی را برای راه اندازی بیمارستان ها و زیرساخت ها سرمایه گذاری کرد که برای این نوع تحقیقات بسیار مهم است.
در حالی که توسعه بیشتر CAR-T ها توسط شرکت های تجاری در ایالات متحده و چین انجام می شود، هر دو دارای دانشگاه ها و بیمارستان هایی هستند که به طور منظم در توسعه CAR-T شرکت داشته اند. برای چین، اینها موسسه پزشکی ژنو-ایمنی شنژن، دانشگاه پزشکی شوژو و دانشگاه ژجیانگ هستند. پرخ می گوید حتی اگر یک مرکز دانشگاهی ایالات متحده یک CAR-T بسازد که می تواند بیش از 100000 دلار قیمت داشته باشد، همه امکانات تولید GMP برای تولید آن ها در مقیاس وسیع ندارند. او می افزاید: ساختن یک CAR-T خانگی آسان نیست، مگر اینکه منبع مالی بزرگی داشته باشید.
داروسازی داخلی در مقابل بین المللی
رقابت چین برای تسلط در این زمینه به این معنی است که از 10 شرکت درگیر در توسعه داروهای CAR-T از سال 2010، شش شرکت در چین مستقر هستند. با توجه به تایید اولیه، جای تعجب نیست که Novartis یکی از دو بزرگ ترین توسعه دهنده درمان های CAR-T است که دیگری بریستول مایرز اسکوئیب است. بین سال های 2014 تا 2016، گلوبال دیتا 18 داروی جدید در حال توسعه توسط یکی از این دو شرکت را شناسایی کرد که معادل 10 درصد از کل درمان های جدید CAR-T در طول دوره است. نرخ توسعه CAR-T جدید هر شرکت در سال های اخیر کاهش یافته است - در مجموع آنها مسئول تنها 1٪ از داروهای جدید شناسایی شده از سال 2019 بودند.
از سوی دیگر، در چین، تحقیقات CAR-T توسط متخصصان بیوتکنولوژی انجام می شود. برای 10 توسعه دهنده بزرگ درمان های CAR-T در چین، بیش از 80٪ داروهای توسعه یافته آنها از سال 2010، درمان های CAR-T هستند.
در اوایل سال جاری، Legend Biotech، یکی از اولین شرکت های چینی که با تحقیقات CAR-T خود سر و صدای زیادی به پا کرد، تأییدیه FDA ایالات متحده را برای Carvykti (ciltacabtagene autoleucel) که با Janssen Biotech در بیماری مولتیپل میلوما توسعه داده بود، دریافت کرد. Carvykti در چین دارای یک نام درمانی موفق است. پرخ، که در یکی از آزمایش هایی که منجر به تایید کارویکتی در ایالات متحده شد، شرکت داشت، می گوید که داده های تاثیرگذار اولیه با کارویکتی از چین برای مطالعات در حال انجام در ایالات متحده که اکنون در حال بررسی آن در خطوط قبلی درمان هستند، آموزنده بوده است.
با وجود اینکه چین CAR-T های بیشتری در خط لوله دارد، تا کنون آژانس نظارتی این کشور، اداره ملی محصولات پزشکی (NMPA)، تنها دو درمان CAR-T را تایید کرده است: Yescarta Gilead، که با FosunKite برای بازار چین توسعه داده شد، و JW Therapeutics که دومین درمان relmacabtagenele یا relmacabtagenele از JW Therapeutics در سپتامبر 2010 شد. .
لو می گوید اگرچه دو درمان CAR-T تأیید شده توسط NMPA هنوز تحت پوشش بیمه های اصلی در چین نیستند، چند صد بیمار قبلاً این داروها را از طریق بودجه خصوصی یا طرح های بازپرداخت مبتنی بر نتیجه با این شرکت دریافت کرده اند. ساهو می گوید که Relma-cel یک CAR-T بومی تولید شده است و احتمالاً در به روز رسانی بعدی لیست داروهای بازپرداخت ملی (NRDL) گنجانده شده است، زیرا درمان های بومی نسبت به داروهای شرکت های بین المللی ترجیح داده شده است. به ویژه در مورد CAR-Tها که درمان های شخصی شده هستند، دیر می گوید رقابت شرکت های چندملیتی با شرکت های چینی داخلی، نه تنها به دلیل عوامل فرهنگی و زبانی، بلکه به این دلیل که دولت احتمالاً شرکت های ملی را ترجیح می دهد، دشوار است.
تمرکز CAR-T تکامل می یابد
روندهای تحقیقاتی کنونی، علایق و دستاوردهای تحقیقاتی در زمینه CAR-T در 10 سال گذشته را تأیید می کند. در حالی که درمان های اولیه CAR-T، درمان های اتولوگ شخصی شده برای آنتی ژن CD19 در سرطان های خون نسبتاً نادر بودند، توسعه بعدی به درمان های آلوژنیک یا خارج از قفسه در چندین نوع سرطان منشعب شد. مطابق با تاییدیه های اولیه، در ایالات متحده و چین، رایج ترین نشانه ای که داروهای CAR-T برای آن ساخته شده است، سرطان خون است. در واقع، 60٪ از داروهای CAR-T که توسط شرکت های چینی تولید شده اند و 55٪ از داروهای CAR-T ایالات متحده، سرطان خون را به عنوان نشانه ذکر شده دارند.
درمان های CAR-T به یک آنتی ژن هدف نیاز دارند که در همه جا و به طور ایده آل منحصراً در یک تومور بیان شود، که در مورد سرطان های خونی صدق می کند. به این ترتیب، توسعه این روش در تومورهای جامد چالش برانگیز بوده و همچنان ادامه دارد. با این حال، از زمان موفقیت های اولیه در لنفوم های سلول ALL و B، تمرکز بر درمان های CAR-T در ایالات متحده به آرامی به سمت تومورهای جامد تغییر می کند، با 21٪ از درمان های CAR-T که علیه تومورهای جامد طراحی شده اند. با این حال، در چین، به نظر نمی رسد که این مورد هنوز وجود داشته باشد، زیرا تنها 9٪ از تمام CAR-T ها در تومورهای جامد ایجاد می شوند.
یکی از دلایل بالقوه کاهش تحقیقات CAR-T را نیز می توان به افزایش آنتی بادی های دو گونه ای موثر نسبت داد. پاره می گوید که این خودروها اغلب به عنوان «ماشین های فقیر» شناخته می شوند، می گوید این ها جایگزینی را ارائه می دهند که می تواند با خودروهای CAR-T رقابت کند و به طور بالقوه حتی از آنها جهش کند. او اضافه می کند که تاکنون، سیگنال های اثربخشی دلگرم کننده بوده است و این آنتی بادی ها همچنین می توانند راحت تر در بیمارستان های اجتماعی کوچک تر استفاده شوند.
تحقیقات با وجود همه گیری ادامه دارد
علیرغم تأثیر مخرب کووید-19 بر کارآزمایی ها در سراسر جهان، آزمایش ها، به طور کلی، در چین ادامه یافته است، و این در مورد درمان های CAR-T نیز صادق است. دکتر لو می گوید که بیمارستان او در سال 2019 272 بیمار را در آزمایشات مختلف CAR-T استخدام کرد که این تعداد در سال 2020 به 329 بیمار و در سال گذشته به 394 بیمار افزایش یافت. شرکت در یک کارآزمایی همچنین به بیماران این امکان را می دهد تا بدون پرداخت هزینه از جیب خود به CAR-T های گران قیمت دسترسی داشته باشند، که علاوه بر اثربخشی دلگرم کننده در برخی سرطان ها، مشوق مشارکت را نیز در پی داشته است.
پرخ می گوید در ایالات متحده، در حالی که اوضاع در حال بهبود است، بسیاری از مراکز دانشگاهی به دنبال همه گیری با کمبود محققان ماهر مواجه هستند.
محدودیت های قرنطینه اخیر در راستای سیاست «صفر کووید» چین، بازدید از سایت آزمایشی را در مواقعی دشوار کرده است. اما لو می گوید از آنجایی که سیاست های قرنطینه معمولاً چند روز تا یک ماه طول می کشد و فقط مختص یک مکان خاص است. علاوه بر این، تحقیقات CAR-T پیش بالینی در این مدت ادامه یافته است.
لو می گوید با توجه به نتایجی که در درمان های CAR-T مشاهده می شود، به ویژه در مواردی که وضعیت مرگ یا زندگی است، بیماران مایلند تمام تلاش خود را برای پیوستن به یک کارآزمایی بالینی انجام دهند.
