ایمونوتراپی مبتنی بر سلول‌های بنیادی به عنوان یک رویکرد نویدبخش برای تحریک ظرفیت بازسازی بدن علیه سرطان در حال ظهور است. این مقاله مروری بر پیشرفت‌های اخیر در تولید سلول‌های اثرگذار ایمنی از منابع مختلف سلول‌های بنیادی از جمله سلول‌های بنیادی خون ساز (HSCs) و سلول‌های بنیادی پرتوان القا شده (iPSCs) دارد. ما روش‌های استفاده‌شده برای تمایز سلول‌های بنیادی به لنفوسیت‌های T و سلول‌های کشنده طبیعی (NK) را توصیف کرده، از تکنیک‌های ویرایش ژن برای ساخت سازه‌های گیرنده آنتی‌ژن کیمریک (CAR) و سیستم‌های نوآورانه تحویل برای کاربرد بالینی صحبت می‌کنیم. مدل‌های پیش‌بالینی نشان داده‌اند که سلول‌های CAR-T مشتق از iPSC می‌توانند حجم تومور را در مطالعات پیوند با کاهش تا 70% کاهش دهند (Themeli et al., 2013)، و داده‌های اولیه بالینی برای سلول‌های NK مشتق از iPSC (FT500) گزارش داده‌اند که نرخ کنترل بیماری حدود 42% با بقاء پیشرفت آزاد میانه 6.5 ماه است (Fate Therapeutics, 2022). این یافته‌ها شواهد کمی برای ادامه توسعه و انتقال بالینی ایمونوتراپی‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی فراهم می‌آورند.
1. مقدمه
پیشرفت‌های اخیر در ایمونوتراپی پتانسیل استفاده از سلول‌های بنیادی برای تولید سلول‌های ایمنی همگن و هدفمند که ممکن است محدودیت‌های درمان‌های سنتی خودی را از بین ببرند، نشان داده‌اند. سلول‌های بنیادی از جمله HSCs، سلول‌های بنیادی پرتوان (PSCs) و سلول‌های بنیادی پرتوان القا شده (iPSCs) مزایای منحصربه‌فردی از نظر تجدید خود و تمایز دارند. این مقاله منابع مختلف سلول‌های بنیادی، تکنیک‌های مهندسی برای تولید سلول‌های ایمنی ضدسرطان و سیستم‌های تحویلی که اثربخشی بالینی را افزایش می‌دهند، بررسی می‌کند. علاوه بر این، داده‌های کمی از مدل‌های پیش‌بالینی و گزارش‌های بالینی اولیه که از ایمنی و اثربخشی این رویکردها حمایت می‌کنند، ارائه می‌دهیم.
2. منابع سلول‌های بنیادی برای ایمونوتراپی
انتخاب منبع سلول بنیادی بر مقیاس‌پذیری، یکنواختی و تأثیر بالینی بالقوه ایمونوتراپی حاصل تأثیر می‌گذارد.
2.1 سلول‌های بنیادی خون ساز (HSCs)
مبدا: HSCها از مغز استخوان یا خون بندناف به‌دست می‌آیند.
تاریخچه بالینی: این سلول‌ها مدت‌هاست که در درمان‌های پیوندی برای بدخیمی‌های هماتولوژیک مورد استفاده قرار گرفته‌اند.
کاربرد: توانایی تمایز به انواع مختلف سلول‌های ایمنی برای تولید پاسخ‌های ضدسرطان قوی ضروری است.
2.2 سلول‌های بنیادی پرتوان القا شده (iPSCs)
مبدا: iPSCها با برنامه‌ریزی مجدد سلول‌های somatic بالغ تولید می‌شوند.
مزایا: آنها منبع سلولی تقریباً نامحدود و همگن را فراهم می‌کنند که برای درمان‌های استاندارد و آماده به‌کار ایده‌آل است.
شواهد پیش‌بالینی: سلول‌های T مشتق از iPSC مهندسی‌شده با سازه‌های CAR نشان داده‌اند که فعالیت ضدتومور قابل‌توجهی در مدل‌های پیوند دارند، با کاهش حجم تومور تا 70% (Themeli et al., 2013).
2.3 سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs)
فرآیند: PBMCها ممکن است به iPSCها برنامه‌ریزی مجدد شوند، و این باعث تجدید سلول‌های قدیمی و بهبود عملکرد ایمنی می‌شود.
مزیت: این رویکرد روش جایگزینی برای تولید یک مخزن سلولی قابل تجدید از سلول‌های اثرگذار فراهم می‌آورد.
3. مهندسی سلول‌های ایمنی از سلول‌های بنیادی
تبدیل سلول‌های بنیادی به اثرگذارهای ایمنی عملکردی شامل پروتکل‌های دقیق تمایز در محیط آزمایشگاهی و تکنیک‌های ویرایش ژن است.
3.1 پروتکل‌های تمایز
شرایط کشت: محیط‌های مشخص و ترکیب‌های سیتوکینی مانند اینترلوکین-7 (IL-7) و اینترلوکین-15 (IL-15) برای هدایت تمایز سلول‌های بنیادی به سلول‌های T، سلول‌های NK و سایر زیرمجموعه‌های ایمنی استفاده می‌شوند.
نتایج: پروتکل‌های بهینه‌شده به‌طور قابل‌اعتمادی جمعیت‌های سلولی را تولید کرده‌اند که مارکرهای لازم برای هدف‌گیری تومور را بیان می‌کنند.
3.2 تکنولوژی‌های ویرایش ژن
CRISPR/Cas9: این ابزار برای اصلاح ژنوم سلول‌های بنیادی به‌کار می‌رود تا ژن‌هایی که ممکن است واکنش‌های ایمنی نامطلوب ایجاد کنند، حذف یا جایگزین شوند.
مهندسی CAR: درج گیرنده‌های آنتی‌ژن کیمریک در سلول‌های T نشان داده شده است که ویژگی‌سازی علیه آنتی‌ژن‌های مرتبط با تومور را تقویت می‌کند. به عنوان مثال، مطالعه Themeli et al. (2013) ثابت کرد که سلول‌های T مشتق از iPSC که گیرنده‌های CAR را بیان می‌کنند، می‌توانند اثرات ضدتوموری قدرتمندی در مدل‌های حیوانی ایجاد کنند.
3.3 تولید سلول‌های کشنده طبیعی (NK)
مزایا: سلول‌های NK مزیت سیتوتوکسیسیتی سریع و مستقل از آنتی‌ژن علیه سلول‌های سرطانی را دارند.
داده‌های پیش‌بالینی: تحقیقات نشان داده‌اند که سلول‌های NK مشتق از iPSC در مدل‌های پیش‌بالینی فعالیت ضدتوموری قوی‌ای نشان می‌دهند، با کاهش رشد تومور به میزان تقریباً 60% و بهبود نتایج بقاء (Li et al., 2018).
4. سیستم‌های تحویلی برای سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده
تحویل مؤثر سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده برای دستیابی به غلظت‌های درمانی در محل تومور حیاتی است.
4.1 انفوزیون سیستمیک
روش: سلول‌های مهندسی‌شده به‌صورت وریدی وارد بدن می‌شوند تا در سرتاسر بدن گردش کرده و به سایت‌های تومور برسند.
پیامد بالینی: این روش به‌ویژه برای بیماری‌های متاستاتیک مناسب است.
4.2 تحویل موضعی
تکنیک‌ها: تزریق مستقیم به تومور، دپوهای مبتنی بر هیدروژل و پچ‌های میکرونیدل برای افزایش تحویل موضعی توسعه داده شده‌اند.
مزیت کمی: مطالعات اخیر نشان داده‌اند که روش‌های تحویل موضعی می‌توانند غلظت سلول‌های ایمنی را در میکرو محیط تومور تا 40% در مقایسه با انفوزیون سیستمیک افزایش دهند و اثرات جانبی سیستمیک را کاهش دهند (Fate Therapeutics, 2022).
5. کاربردهای بالینی و نتایج کمی
داده‌های اخیر از مدل‌های پیش‌بالینی و آزمایش‌های بالینی اولیه شواهد کمی برای حمایت از ایمونوتراپی مبتنی بر سلول‌های بنیادی ارائه می‌دهند.
5.1 درمان‌های CAR-T مشتق از iPSC
یافته‌های پیش‌بالینی: در مدل‌های پیوندی، سلول‌های CAR-T مشتق از iPSC توانسته‌اند حجم تومور را تا 70% کاهش دهند نسبت به گروه‌های کنترل بدون درمان (Themeli et al., 2013).
پیامد: این نتایج نشان‌دهنده پتانسیل قوی برای انتقال به محیط‌های بالینی برای بدخیمی‌های هماتولوژیک است.
5.2 درمان‌های سلول NK مشتق از iPSC
داده‌های بالینی اولیه: نتایج اولیه از آزمایش بالینی فاز I محصول FT500، یک محصول سلول NK مشتق از iPSC، گزارش داده‌اند که نرخ کنترل بیماری 42% و بقاء پیشرفت آزاد میانه 6.5 ماه در بیماران با تومورهای جامد پیشرفته بوده است (Fate Therapeutics, 2022).
پروفایل ایمنی: درمان به خوبی تحمل شد، با حداقل رویدادهای جانبی شدید گزارش‌شده.
5.3 درمان‌های ترکیبی
دلیل: ترکیب سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده با مهارکننده‌های چک‌پوینت ممکن است پاسخ‌های ضدتوموری را بیشتر تقویت کند.
داده‌های پشتیبانی: مطالعه‌ای در Frontiers in Immunology نشان داد که اضافه کردن مهارکننده‌های PD-1 به درمان‌های مبتنی بر سلول‌های NK نرخ‌های پاسخ کلی را حدود 15% نسبت به درمان‌های سلول‌های ایمنی به‌تنهایی افزایش داده است (Zheng et al., 2019).
6. ملاحظات عملی در محیط‌های بالینی
چندین عامل باید هنگام انتقال ایمونوتراپی‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی به عمل بالینی مورد توجه قرار گیرد:
انتخاب منبع سلول‌های بنیادی: انتخاب بین HSCها و iPSCها باید بر اساس ایمنی تاریخی، مقیاس‌پذیری و یکنواختی محصول نهایی سلول‌ها باشد.
بهینه‌سازی مهندسی سلول‌ها: استفاده از ابزارهای ویرایش ژن مانند CRISPR/Cas9 برای حداقل کردن واکنش‌های نامطلوب و تقویت ویژگی‌سازی سلول‌های مهندسی‌شده ضروری است.
انتخاب روش تحویل: تصمیم‌گیری بین انفوزیون سیستمیک و تحویل موضعی باید با توجه به بار تومور و ملاحظات آناتومیکی هدایت شود.
استراتژی‌های درمانی ترکیبی: ترکیب ایمونوتراپی با درمان‌های موجود (مانند مهارکننده‌های چک‌پوینت یا شیمی‌درمانی) نشان داده شده است که نتایج بالینی را بهبود می‌بخشد و نیاز به تحقیق بیشتر دارد.
7. مسیرهای آینده
تحقیقات جاری همچنان به حل چالش‌های کلیدی و گسترش کاربرد ایمونوتراپی‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی ادامه می‌دهند.
7.1 محصولات سلول ایمنی آماده به‌کار
استانداردسازی: تلاش‌ها در حال انجام است تا سلول‌های ایمنی آماده به‌کار که نیاز به تغییرات خاص بیمار را از بین ببرند، توسعه یابند. این استانداردسازی می‌تواند زمان تولید را کاهش داده و هزینه‌ها را پایین بیاورد.
تأثیر: محصولات سلولی همگن انتظار می‌رود نتایج بالینی قابل پیش‌بینی‌تری را به همراه داشته باشند.
7.2 تکنیک‌های برنامه‌ریزی درون‌تنی
استراتژی‌های نوظهور: برنامه‌ریزی مجدد مستقیم سلول‌های ایمنی در داخل بیمار با استفاده از وکتورهای ژنی یا داربست‌های زیست‌تجزیه‌پذیر در حال بررسی فعال است.
پتانسیل: مطالعات پیش‌بالینی اولیه نشان می‌دهند که برنامه‌ریزی درون‌تنی ممکن است تولید را ساده کرده و بقا سلول‌ها را بهبود بخشد.
7.3 سیستم‌های پیشرفته تحویل
تکنولوژی‌های انتشار کنترل‌شده: هیدروژل‌های جدید و پچ‌های میکرونیدل در حال طراحی هستند تا غلظت و نگهداری سلول‌های ایمنی را در سایت‌های تومور افزایش دهند.
شخصی‌سازی: سیستم‌های تحویل آینده ممکن است برای ویژگی‌های مولکولی و ژنتیکی تومورهای فردی شخصی‌سازی شوند.
8. نتیجه‌گیری
ایمونوتراپی مبتنی بر سلول‌های بنیادی مرز جدیدی در درمان سرطان نمایان می‌کند. داده‌های پیش‌بالینی نشان داده‌اند که سلول‌های CAR-T مشتق از iPSC می‌توانند حجم تومورها را تا 70% در مدل‌های پیوندی کاهش دهند (Themeli et al., 2013)، در حالی که گزارش‌های اولیه بالینی از درمان‌های سلول‌های NK مشتق از iPSC (FT500) نشان می‌دهند که نرخ کنترل بیماری 42% با بقاء پیشرفت آزاد میانه 6.5 ماه است (Fate Therapeutics, 2022). پیشرفت‌های ادامه‌دار در مهندسی سلول، سیستم‌های تحویل و استراتژی‌های ترکیبی انتظار می‌رود که نتایج بالینی را بهبود بخشد و کاربرد این درمان‌ها را در بدخیمی‌های هماتولوژیک و تومورهای جامد گسترش دهد.
