چکیده:
درمان با سلول‌های T مجهز به گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR-T) به‌عنوان یکی از روش‌های نوین و در حال تحول سریع در ایمنی‌درمانی شناخته شده و موفقیت چشمگیری در درمان سرطان‌های خونی داشته است. همچنین، این روش در درمان تومورهای جامد نیز نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده است. بااین‌حال، چالش‌هایی مانند رشد و بقای محدود سلول‌های CAR-T، عوارض جانبی، کمبود اهداف مناسب، سرکوب سیستم ایمنی و نفوذ ناکافی سلول‌ها به دلیل پیچیدگی محیط توموری، اثربخشی این روش را محدود کرده‌اند. در کنگره سال 2024 انجمن اروپایی انکولوژی پزشکی (ESMO)، روش‌های جدیدی برای بهبود عملکرد درمانی سلول‌های CAR-T در سرطان‌های خونی و جامد ارائه شد. این روش‌ها شامل تعدیل سیتوکین‌ها، هدف‌گیری نوآورانه، توسعه سلول‌های CAR-T آلوژنیک، هم‌افزایی با واکسن‌های mRNA، تحویل درون‌بدنی و فعال‌سازی شرطی بودند که همگی در جهت غلبه بر چالش‌های فعلی این درمان طراحی شده‌اند.
پیشرفت‌های درمانی در سرطان‌های خونی
ssCART-19: نوع جدیدی از سلول‌های CAR-T هدفمند علیه CD19 که با فناوری shRNA برای خاموش کردن ژن IL-6 طراحی شده است. در کارآزمایی بالینی فاز I برای بیماران مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) عودکننده/مقاوم، این درمان ایمنی بالایی نشان داد. در میان 17 بیمار، 87.5% نرخ پاسخ کلی (ORR) در سه ماه اول مشاهده شد که 62.5% آن پاسخ کامل (CR) بود. همچنین، این درمان در یک بیمار با درگیری سیستم عصبی مرکزی مؤثر واقع شد، بدون اینکه سندروم نوروتوکسیسیته مرتبط با سلول‌های ایمنی (ICANS) ایجاد کند.
NT-I7: در کارآزمایی بالینی فاز Ib، این مولکول که نسخه‌ای طولانی‌اثر از IL-7 است و برای افزایش تکثیر سلول‌های CAR-T پس از درمان با CAR-T علیه CD19 طراحی شده، در بیماران مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ منتشر (DLBCL) بی‌خطر ارزیابی شد. این درمان توانست با افزایش تکثیر و بقای سلول‌های CAR-T، نرخ پاسخ کلی 81.1% و نرخ پاسخ کامل 63.6% را به همراه داشته باشد.
Tisagenlecleucel: مطالعه‌ای از پایگاه داده DESCAR-T فرانسه نشان داد که این سلول‌های CAR-T علیه CD19، که قبلاً در کارآزمایی ELARA ارزیابی شده بودند، در 129 بیمار مبتلا به لنفوم فولیکولار مقاوم/عودکننده، نرخ پاسخ کلی 98.2% و نرخ پاسخ کامل 85.8% را نشان داده‌اند.
درمان‌های CAR-T علیه BCMA در مولتیپل میلوما: داده‌های جدید نشان می‌دهد که سلول‌های CAR-T علیه BCMA (به‌ویژه ciltacabtagene autoleucel) بقای کلی (OS) را در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما افزایش داده است. افراد مسن (بیش از 70 سال) و کسانی که واجد شرایط پیوند نبودند، بیشترین سود را از این درمان بردند.
پیشرفت‌های درمانی در تومورهای جامد
QH104: در کارآزمایی بالینی فاز I، تزریق داخل نخاعی سلول‌های CAR-γδT آلوژنیک که پروتئین B7H3 را هدف قرار می‌دهد، در بیماران مبتلا به گلیوبلاستومای عودکننده نرخ پاسخ کلی 42.9% و نرخ کنترل بیماری 100% را نشان داد. این درمان بدون عوارض جانبی شدید مانند ICANS، CRS یا بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD) بود.
BRG01: یک سلول CAR-T جدید که پروتئین Gp350 ویروس اپشتین-بار را هدف قرار می‌دهد، در فاز I مطالعه خود در بیماران مبتلا به سرطان نازوفارنکس پیشرفته، نرخ کوچک شدن تومور 75% و بقای بدون پیشرفت بیش از 6 ماه را نشان داد که از درمان‌های استاندارد و مهارکننده‌های ایست-نقطه‌ای (checkpoint inhibitors) بهتر عمل کرد.
CLDN6 CAR-T + CARVac: مطالعه فاز I این روش درمانی نشان داد که سلول‌های CAR-T هدفمند علیه CLDN6 همراه با یک واکسن mRNA اختصاصی (CARVac)، در بیماران مبتلا به تومورهای جامد مقاوم نرخ پاسخ کلی 38% و نرخ کنترل بیماری 69% را داشتند که در دوزهای بالاتر به 55% و 86% افزایش یافت.
MT-302: این اولین درمان CAR-T درون‌بدنی (in vivo) است که از نانوذرات لیپیدی حاوی mRNA برای هدف‌گیری TROP2 در تومورهای اپی‌تلیالی پیشرفته استفاده می‌کند. این روش بدون نیاز به آماده‌سازی بیمار (conditioning) باعث نفوذ بهتر به محیط تومور و القای پاسخ ایمنی گسترده می‌شود.
EU307: این سلول‌های CAR-T نسل چهارم که پروتئین GPC3 را در سرطان کبد هدف قرار می‌دهند، برای افزایش بقای سلولی، مهندسی شده‌اند تا IL-18 ترشح کنند که محیط تومور را از حالت سرکوب‌کننده ایمنی به محیطی مساعد برای از بین بردن تومور تبدیل می‌کند.
BTRP003L: یک سلول CAR-T زره‌پوش (armored CAR-T) که با عناصر حساس به هیپوکسی و گیرنده مهارکننده TGFβRII مهندسی شده است تا در محیط کم‌اکسیژن تومورهای گوارشی فعال شود.
نتیجه‌گیری:
به‌روزرسانی‌های ارائه‌شده در کنگره ESMO 2024 نشان‌دهنده نوآوری مداوم در حوزه درمان با سلول‌های CAR-T برای سرطان‌های خونی و جامد هستند. این پیشرفت‌ها امیدهای جدیدی را برای بیماران سرطانی فراهم کرده‌اند و مسیرهای جدیدی را برای بهبود اثربخشی و کاهش عوارض جانبی این روش درمانی نوین هموار می‌کنند.
